导语
来那度胺、泊马度胺这类免疫调节剂（IMiD）支撑了多发性骨髓瘤治疗近二十年，但它们的分子机制长期是个谜——直到人们发现，它们其实是“分子胶”：不自己搭桥，而是改变 cereblon 这个 E3 泛素连接酶底物受体的“抓取清单”，让细胞去降解原本不降解的转录因子。2026 年，这条线走完了两件大事：8 月 13 日，FDA 加速批准 iberdomide（商品名 Zenbexus），这是全球第一个获批的 CELMoD 类药物；5 月 29 日，mezigdomide 的 III 期 SUCCESSOR-2 在 ASCO 以 LBA7506 报告阳性结果，是这类药第一个阳性随机 III 期。批文和证据同一年到齐，意味着一代“改良的分子胶”正式从机制名词变成处方药。
一、CELMoD 与 IMiD 的差别，在于“关得多彻底”
cereblon（CRBN）是 CRL4-CRBN 泛素连接酶复合物里负责识别底物的那一段。IMiD 结合上去以后，会改变它的表面形状，使 IKZF1（Ikaros）与 IKZF3（Aiolos）这两个转录因子被泛素化并送进蛋白酶体降解。这两个蛋白是多发性骨髓瘤细胞存活的关键。
CELMoD（cereblon E3 连接酶调节剂）是在这个机制上做定向优化的一代：结合更紧、降解更快更深。Dana-Farber 的 Paul Richardson 给出的对比很直观——在实验室模型里，mezigdomide 能把 cereblon 连接酶复合物“关闭”到 100%，而来那度胺与泊马度胺最好也只有 15–20%。这种深度差异带来两个后果：一是对 IMiD 已经耐药的瘤细胞仍然有效，二是降解肿瘤蛋白的同时释放出的免疫激活效应更强，早期数据提示它可增强 T 细胞功能、缓解免疫耗竭。
IMiD 耐药的发生机制，恰好解释了为什么“同靶点、更强结合”能成为一条路。常见机制有三类：CRBN 表达下调或功能缺失突变，让药物没有落脚点；IKZF1/IKZF3 表达上调或降解效率不足，让底物清不干净；以及下游的 Cereblon 通路重塑。CELMoD 的应对思路是提高对 CRBN 的亲和力并加快三元复合物周转，在 CRBN 仍然存在、只是“抓得不够紧”的那部分患者中把差距补回来。但对 CRBN 完全缺失的患者，这条路依然走不通——这也是为什么两个 III 期都把既往治疗史写进了入组条件。
二、两个读数：一个批文依据，一个 III 期主终点
先看 iberdomide。依据是 EXCALIBER-RRMM（NCT04975997），两阶段、随机、多中心、开放标签，共 939 例既往接受过 1–2 线治疗的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM），且排除了对 CD38 抗体或硼替佐米耐药的患者。主要疗效指标不是常规的 PFS，而是任意时点的 MRD 阴性完全缓解率：iberdomide 1 mg 联合达雷妥尤单抗透明质酸酶与地塞米松组 41%（95% CI 34–48），对照组（达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松）21%（15–27），p<0.0001。这是加速批准，后续仍需确证性数据。
再看 mezigdomide。SUCCESSOR-2（NCT05552976）是 II/III 期无缝设计，III 期部分 479 例：mezigdomide 联合卡非佐米与地塞米松（MeziKd）288 例，对照 Kd 191 例。人群很“重”：中位既往治疗 2 线，92.1% 三药暴露，85.8% 对 CD38 抗体耐药，75.8% 来那度胺耐药，7.3% 用过 BCMA 靶向治疗。中位随访 10.6 个月，中位 PFS 18.0 个月对 8.3 个月，HR 0.48（p<0.0001），疾病进展或死亡风险降 52%；ORR 80.2% 对 53.4%，≥CR 26.7% 对 8.9%；总生存尚未成熟。
三、代价写在说明书上，而且写得很重
这不是一颗“更温和的口服替代药”。SUCCESSOR-2 中，3–4 级治疗中出现的不良事件发生率 83.7% 对 56.5%，中性粒细胞减少 61.1% 对 9.1%，感染 34.0% 对 15.6%。研究者的判断是“可控、可逆、因毒性停药率低”，但数字本身说明监测强度必须跟上。
iberdomide 的说明书更直白：黑框警告包括胚胎胎儿毒性与严重静脉/动脉血栓栓塞，警告与注意事项还列了中性粒细胞减少、感染与第二原发肿瘤。因为致畸风险，它只能通过名为 ZENBEXUS 的风险评估与缓解策略（REMS）项目限制分发。用法是 1 mg 口服、每日一次、每 28 天周期吃 21 天。
四、它和 PROTAC、ADC 都不是一回事
行业里常把“蛋白降解”当成一个赛道，其实里面是三条不同的工程路线。PROTAC 是双功能分子：一头抓靶蛋白、一头抓 E3 连接酶，靠化学 linker 把两者拉到一起，分子量大（已获批的 vepdegestrant 分子量约 724 Da），口服性差是普遍难题。分子胶不搭桥，它只改连接酶原本的“抓取清单”，所以分子小、口服友好，但可设计的靶点被限制在连接酶本来就愿意接触的蛋白表面。
而 ADC 是把细胞毒载荷送进细胞，AOC 是把寡核苷酸送进细胞，CELMoD 是让细胞自己拆掉指定蛋白。三者产业位置完全不同：一个拼偶联与载荷，一个拼递送与寡核苷酸化学，一个拼连接酶底物选择性。也正因为机制不同，它们之间不存在“谁替代谁”，只存在“在同一个患者身上按什么顺序用”。
五、检测与临床端要跟着改的三件事
- 骨髓 MRD 成为主要终点，方法学必须标准化。注意这里的 MRD 取自骨髓，靠下一代测序或高灵敏度流式做到 10⁻⁵ 至 10⁻⁶ 量级，与血液 ctDNA 做实体瘤 MRD 是两套完全不同的样本体系和判读逻辑，不能混用阈值。
- 中性粒细胞监测节奏要重排。61.1% 的 3–4 级中性粒细胞减少意味着每个周期前的血常规不是形式，发热性中性粒细胞减少的处置路径要前置到用药教育里。
- 既往 IMiD 与 CD38 抗体的耐药史，必须成为分层变量而不是背景信息。两个试验都把它写进了入组条件或亚组，真实世界用药决策同样需要这张“治疗史地图”。
对上游而言，这类药把“降解深度”变成了可测量、可比较的参数，未来伴随诊断很可能不是单一标志物，而是一组“连接酶表达水平 + 底物蛋白丰度 + 耐药史”的组合。
还有一层需要说清楚：iberdomide 走的是加速批准通道，主要依据是 MRD 阴性 CR 这个替代终点，按规则仍需上市后确证性数据支持。加速批准不等于终点，这在多发性骨髓瘤领域已有前例——过去几年里，若干以缓解率为基础获加速批准的适应症，最终因确证性试验未达预期而被撤回。对临床医生而言，这意味着用药决策要同时看两件事：批文给了什么，以及确证性数据还没给什么。
对国内做试剂与检测的厂商，这条线的现实需求很具体：骨髓 MRD 的标准化 panel、CRBN 与 IKZF1/3 的蛋白丰度检测、以及治疗药物浓度监测（TDM）的潜在需求。1 mg 每日一次是极低剂量，暴露量个体差异对疗效与中性粒细胞毒性的影响，很可能是下一个被研究的题目。
参考资料
- Bristol-Myers Squibb. Bristol Myers Squibb Announces CELMoD Mezigdomide Reduces Risk of Disease Progression or Death by More than 50% vs. Standard of Care in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. 2026-05-29.
- ASCO. FDA Grants Accelerated Approval to Iberdomide with Daratumumab and Hyaluronidase-fihj and Dexamethasone for Multiple Myeloma. 2026-08-13.
- Dana-Farber Cancer Institute. Addition of mezigdomide to standard therapy significantly improves outcomes in relapsed refractory multiple myeloma. 2026.
- AJMC. Adding Powerful CELMoD to Carfilzomib Backbone Cuts Risk of Disease Progression or Death 52% in R/R Multiple Myeloma. 2026.
- SUCCESSOR-2 试验注册信息（NCT05552976）。