虫体里的小作坊，也有自己的酶

【一天一个靶点 · 第 563 期】疟原虫DNA旋转酶（Malaria gyrase）

疟原虫是单细胞，却带着一个古老的小结构。
它有自己的 DNA，也要自己复制。

它是什么

疟原虫体内有一个源于藻类的残余质体，称为顶质体，它携带自己的环状 DNA，负责合成脂肪酸与部分类异戊二烯前体。
这些产物是虫体在红细胞内存活所必需的。
顶质体的 DNA 复制依赖细菌型的旋转酶，与人的拓扑异构酶结构明显不同，因此存在选择空间。

和哪些病有关

旋转酶由两个亚基组成，负责引入负超螺旋并解开复制叉前方的缠绕。
相关研究提示，抑制该酶可使顶质体 DNA 断裂、复制停滞，虫体在红细胞内的发育受阻。
由于人体细胞没有同源酶，选择性理论上较好，但目前尚无针对疟疾旋转酶获批的药物。

谁在打它

代表药物：尚无获批药物。
可行的思路是稳定酶与断裂 DNA 的共价中间体，使双链断裂累积，顶质体基因组降解；也可竞争性占据三磷酸腺苷结合位点，阻断超螺旋的引入。
现有化合物多在体外与动物模型验证，虫体内药物蓄积仍是难点。

走到哪一步

尚无针对该靶点的获批药物。
疟疾治疗现以青蒿素联合方案与其它机制药物为主，旋转酶抑制剂仍处早期探索阶段，尚未进入成熟的临床方案，与现有药物的联用价值有待评估。

一句话记住

虫子里还藏着一个小作坊。

明天讲：肺孢子菌二氢蝶酸合酶

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。