RAS 的开关被按在"开"上：胰腺癌二线生存期第一次翻倍，G12D 赛道三个月挤进七项三期

导语
2026 年 5 月 31 日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告了一项叫 RASolute 302 的三期试验，结果同步发表在《新英格兰医学杂志》：500 例已经接受过一线化疗的转移性胰腺导管腺癌患者，口服 daraxonrasib 对比研究者选择的化疗，中位总生存 13.2 个月对 6.7 个月，风险比 0.40。这是胰腺癌二线治疗第一次把中位生存推过一年。同年 8 月，FDA 批准该药上市，成为胰腺癌领域第一个以抑制 RAS 为设计目标的靶向药。

过去十年，KRAS 被叫作"不可成药"的代表。它确实成药了，但成的是 G12C——一个在胰腺癌里占比不到 2% 的亚型。真正的转折发生在 2026 年：一类不按常理出牌的分子，把"抓不住"变成了"架得住"。

一、G12C 抓的是"关"，新一代抓的是"开"

KRAS 是一种小 GTP 酶，可以理解成细胞增殖信号的开关：结合 GTP 时"开"，水解成 GDP 时"关"。致癌突变让它锁在开的状态，不断向下游发信号。

2013 年之后的第一代共价抑制剂走的是"抓关"路线：它们只结合 GDP 结合态（OFF）的 KRAS G12C，靠突变带进来的半胱氨酸形成共价键。这条路线成立的前提有两个——必须有一个可攻的半胱氨酸，必须等蛋白"翻"到关的状态。胰腺癌里 90% 以上有 KRAS 突变，最常见的是 G12D、G12V、G12R，都没有这个半胱氨酸。

2026 年获批的这一类走的是完全不同的机制，业内叫"三元复合物"（tri-complex）抑制剂。它先结合细胞内一个叫亲环蛋白 A（cyclophilin A，一种肽基脯氨酰异构酶）的分子，形成二元复合物；这个复合物再去识别 GTP 结合态、也就是"开着"的 RAS，把药物"架"在蛋白表面，而不是塞进一个现成的口袋。因为识别的是活性构象，同一条路可以同时覆盖多个突变型，甚至包括野生型 RAS——这就是"多选择性"（multiselective）的含义。

它带来两个后果：好消息是不再需要为每个等位基因单独设计分子；坏消息是抑制野生型 RAS 在正常组织里的信号，会产生 on-target 毒性，最典型的就是皮疹。

二、13.2 个月这笔账要怎么看

RASolute 302（NCT06625320）是国际多中心、开放标签、1:1 随机试验，入组 500 例经治转移性胰腺导管腺癌，其中 91.8% 携带 RAS G12 突变。双主要终点是 G12 人群的总生存与无进展生存。

在 G12 人群中，中位总生存 13.2 对 6.6 个月（HR 0.40，P<0.001），中位无进展生存 7.3 对 3.5 个月（HR 0.45）；全人群中位总生存 13.2 对 6.7 个月，HR 同为 0.40，无进展生存 7.2 对 3.6 个月（HR 0.49）。全人群客观缓解率 31.6% 对 11.2%，G12 人群 33.2% 对 11.8%。因不良事件停药的比例是 1.2% 对 11.2%，3 级及以上不良事件 61.8% 对 69.6%。

这组数字里最值得记的不是风险比，而是"停药率"。一个口服靶向药在末线胰腺癌人群里把停药率压到 1.2%，意味着患者能持续暴露在有效浓度下——这是疗效能兑现的前提。但边界同样清楚：开放标签设计、对照为研究者选择化疗、随访时间尚短、皮疹发生率高达 85.5%（3 级及以上 13.7%），说明治疗窗并不宽裕。

三、G12D 的第一份一线答卷：82% 的含金量

如果说 daraxonrasib 证明的是"泛 RAS 抑制在末线可行"，那么 G12D 选择性分子要回答的是另一个问题：把它挪到一线、和标准化疗免疫联合，能不能做得更好。

zoldonrasib（RMC-9805）是同一平台上的 G12D 选择性三元复合物抑制剂。2026 年 8 月公布的一线非小细胞肺癌数据：38 例入组、28 例可评（随访满 8 周），联合帕博利珠单抗与铂类双药化疗，截至 5 月 11 日数据截止、中位随访 3.4 个月，客观缓解率 82%（含已确认与待确认），疾病控制率 100%；PD-L1 TPS 各亚组（<1%、1–49%、≥50%）的缓解率落在 60%–100% 区间。同平台在一线胰腺癌联合 mFOLFIRINOX 的 22 例中，缓解率 82%、疾病控制率 96%，3 级及以上治疗相关不良事件仅 2%。

这份数据很亮，但必须扣掉三样东西：随访只有 3.4 个月，还谈不上无进展生存；缓解率里包含"待确认"；28 例的样本量，任何一例的重新判读都会明显移动数字。更关键的是参照系——化疗加免疫本身在一线肺鳞癌、非鳞癌就有可观缓解率，真正的分水岭在 12 个月的无进展生存曲线上。目前全球三期已经启动：一线非鳞状非小细胞肺癌的 RASolve 308，一线胰腺癌的 RASolute 305（NCT07621718）。

四、七项三期同时跑，比的已经不是亲和力

据行业统计，G12D 方向全球至少七项三期在推进，是 RAS 领域最拥挤的战场。参与者包括 Revolution Medicines 的 zoldonrasib、Incyte 的 INCB161734、安斯泰来的 setidegrasib，以及中国的两条线：劲方医药的 GFH375（海外权益授权 Verastem，国内首个进入三期的口服 G12D 抑制剂，已获胰腺癌与非小细胞肺癌两项突破性疗法认定）与恒瑞的 HRS-4642（一线联合确认缓解率 63.3%，已进国内三期）。

竞争焦点已经转移，大致四个维度：

• 抑制深度：通路压得够不够彻底，直接决定缓解深度与耐药出现的时间。
• 治疗窗：多选择性药物同时压野生型 RAS，皮疹、腹泻、口腔黏膜炎成为剂量限制因素。
• 序贯策略：一线用等位基因特异抑制剂、后线换泛 RAS 抑制剂阻断继发突变，这条思路已在 2026 年的胰腺癌分层数据里被验证可行性。
• 联合对象：化疗、免疫检查点、双靶联合（G12D 特异 + 泛 RAS）三条路同时在试。

五、检测端："KRAS 阳性"这四个字不够用了

这一轮药物迭代，把分子检测的要求整体抬高了一档。

• 分型精度：G12C 有成熟的 PCR 伴随诊断，G12D 目前主要依赖 NGS。胰腺癌穿刺标本量少、肿瘤含量低，DNA 投入量常是失败的主因。
• 标本类型：血浆 ctDNA 在胰腺癌的检出率受肿瘤负荷限制，阴性不能排除；组织阴性时需注明"未检出"而非"野生型"。
• 报告内容：除等位基因外，需同时报 G12/G13/Q61 状态与常见共突变（TP53、CDKN2A、SMAD4），因为入组标准已不再只认 G12C。
• 动态监测：口服靶向药的耐药常由继发 RAS 突变驱动，治疗后的 ctDNA 复测正在从研究走向常规。

实操要点

• 对经治转移性胰腺癌，RAS 分型应在二线决策前完成，且优先用组织 NGS；标本不足时补血浆 ctDNA，并在报告中标注检出限。
• 评估这类药物的早期数据，先看随访时长与样本量，再看缓解率；3–4 个月随访的 ORR 只能当信号。
• 关注 on-target 毒性管理：皮疹的预防性护理与剂量调整方案，往往比疗效数据更影响真实世界的持续用药。
• 一线联合方案的选择，要区分"提高缓解率"与"延长无进展生存"，两者在这类药物上并不总是同步。

本文数据来自期刊原文、企业公开披露与试验注册信息；对尚未读出终点的研究不作推测。

参考资料

1. O'Reilly EM, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555
2. Sivakumar S. Breaking the RAS Barrier in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395:400–401. https://doi.org/10.1056/NEJMe2606948
3. Revolution Medicines. Second Quarter 2026 Financial Results and Corporate Progress（zoldonrasib 一线非小细胞肺癌联合数据）. 2026-08. https://www.1stoncology.com/blog?p=112668
4. RASolve 308 试验设计与背景（zoldonrasib 一线 RAS G12D 非鳞状非小细胞肺癌）. https://oncodaily.com/not-to-miss/revolution-medicines-612973
5. RASolute 305 三期试验注册信息（NCT07621718）. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07621718