WNT靶向药的毒性难题有新解

WNT 通路是很多肿瘤的引擎，但广谱 WNT 抑制剂屡战屡败——正常组织也要用这条通路，毒性扛不住。康奈尔团队换了个聪明的思路：人类上皮癌里最常见的 8 号染色体短臂缺失，恰好带走 TNKS1 基因。这类肿瘤的 WNT 只能靠 TNKS2 独木支撑，而正常组织两条都有、能互相补位。团队顺着结构解析找到 TNKS2 特有的柔性环，造出首个高选择性 TNKS2 抑制剂，在 TNKS1 缺陷的细胞和患者来源类器官里稳稳压住 WNT、抑制增殖，对 TNKS1 完好的细胞影响很小。选择性不是来自靶点差异，而是来自肿瘤自己丢掉的东西——这个设计哲学值得记住。目前还在细胞和类器官阶段，进临床还要等。