沟里卡个铂，双链解不开

【一天一个靶点 · 第 604 期】DNA双螺旋大沟（major groove）

双螺旋表面有两条凹槽，宽的那条叫大沟。
碱基的边缘，就露在里面。

它是什么

双螺旋表面有两条螺旋形的凹槽，宽的那条叫大沟，窄的叫小沟。
碱基的边缘暴露在大沟里，序列信息在这里最容易被读出来。
很多调控蛋白正是把氨基酸插进大沟，才认得出该结合哪一段。
鸟嘌呤的氮原子也朝着大沟，位置相当暴露。

和哪些病有关

代表药物是顺铂，一种含铂的无机配合物。
进入细胞后，氯配体被水取代，变成有活性的亲电物种，随后与鸟嘌呤的氮原子配位。
同一个铂可以连上相邻的两个碱基，形成链内交联。
它不依赖细胞周期，但对增殖快的组织影响更大。

谁在打它

代表药物：顺铂（铂类配合物）。
水合后的铂物种与鸟嘌呤氮原子形成共价配位键，多数是相邻两个鸟嘌呤之间的链内交联。
双螺旋在此处弯折，复制与转录都被挡住。
细胞试图修复却修不干净，最终启动凋亡。
少数药物还能在两条链之间交联，毒性更强。

走到哪一步

用于睾丸癌、卵巢癌、肺癌与头颈肿瘤，常与其他药联合。
肾毒性明显，用药前后要充分水化并监测肌酐。
恶心呕吐反应强，需提前止吐。
耳毒性与周围神经毒性随累积剂量上升，疗程中要定期评估听力。

一句话记住

凹槽深处，才是要害。

明天讲：透明质酸基质

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。