基因断了，虫就分裂不下去

【一天一个靶点 · 第 609 期】疟原虫基因组DNA（Pf genome）

疟原虫的基因组不大，碱基偏A与T。
每一轮分裂，都要完整复制一遍。

它是什么

疟原虫的基因组不大，约两千多万个碱基，编码五千多个基因。
它的碱基组成偏向A与T，双螺旋在这类序列上更容易被打开。
红细胞内的虫体要反复分裂，每一轮都得把基因组完整复制一遍。
只要链上的损伤修不干净，分裂就会卡住。

和哪些病有关

直接以虫体DNA为靶点的上市抗疟药很少。
氯喹与青蒿素类的作用点分别在血红素聚合与氧化损伤，并非选择性攻击DNA。
烷化类在体外对疟原虫有活性，但毒性大、选择性差，没有进入常规治疗。
这个方向更多是药物设计的起点。

谁在打它

尚无针对性上市药物；现有抗疟药作用于其他环节。
若能造成链断裂或交联，复制叉就无法推进，虫体在分裂期死亡。
难点在于选择性：人的细胞同样有DNA，且更新更快。
可行思路是利用虫体复制速度快、修复酶谱不同的特点，找到窗口。
相关化合物多停在体外验证阶段。

走到哪一步

疟疾的标准治疗是青蒿素联合疗法，按虫种与耐药情况选搭档药物。
重症需静脉给药并处理并发症。
以DNA为靶点的方案目前没有进入临床。
任何新机制的价值，最终要看能否在红细胞内达到有效浓度。

一句话记住

一份基因，断了就没了。

明天讲：血钾与心肌兴奋

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