导语
溃疡性结肠炎的治疗目标，过去十几年一直在往上抬：从"症状缓解"到"临床缓解"，再到"内镜愈合"，2020 年代又加了"组织学愈合"。但有一层损伤始终没被纳入终点——肠壁的纤维化。2026 年 6 月 22 日，默沙东公布 tulisokibart 的 III 期 ATLAS-UC 诱导研究达到主要终点与关键次要终点。这是全球首个在 III 期读出阳性的抗 TL1A 单抗，也把"免疫-纤维化"这个提法推到了台面上。
一、IBD 的"第二层损伤"
先看现有治疗的边界。溃疡性结肠炎可用靶点已经不少：抗 TNF、抗 IL-23 的 p19 与 p40 亚基、α4β7 整合素、JAK 抑制剂、S1P 受体调节剂。过去十年，这些药把临床缓解率与内镜愈合率一点点往上推。
但临床上有一类反复出现的情况：黏膜看着好了，患者还是说肚子胀、排便急、吃什么都不舒服；影像上肠壁依然增厚、结肠袋消失、肠管僵硬缩短。这不是"症状残留"，而是结构改变——长期反复的炎症让细胞外基质不断沉积，肠壁纤维化，动力与顺应性下降。
问题的关键在于，纤维化不是炎症的延长线。炎症消退后，肌成纤维细胞仍可能持续分泌基质；而现有药物的作用点几乎都在免疫细胞或炎症通路上，对"已经沉积的基质"没有直接作用。这就是"第二层损伤"的含义：第一层是炎症，第二层是结构，两层需要不同的治疗逻辑。
二、TL1A 站在哪：一个配体，两个方向
TL1A（TNF 样细胞因子 1A，基因名 TNFSF15）是 TNF 超家族成员，受体是 DR3（死亡受体 3，TNFRSF25）。它在血管内皮细胞与抗原提呈细胞上表达，炎症刺激下明显上调。
它的位置很特殊，因为它同时站在两条通路的交叉口。
第一条是免疫侧。TL1A 与 DR3 结合后共刺激 Th1 与 Th17 细胞，促进干扰素 γ 与 IL-17 产生；同时还能作用于 2 型固有淋巴细胞（ILC2），在另一类炎症中放大 IL-5 与 IL-13。这解释了为什么它被视为"跨 Th1/Th17 与 2 型炎症"的靶点。
第二条是基质侧。TL1A 可以直接作用于成纤维细胞，促进增殖、迁移与基质金属蛋白酶表达——这条通路与纤维化直接相关，也是"免疫-纤维化"这个概念的生物学基础。
tulisokibart 的设计要点是同时结合可溶型与膜结合型 TL1A。膜结合型位于细胞表面，是局部免疫突触里的关键形式；可溶型则能扩散到远处。只抓一种，可能只堵住一半通路。
顺带说清一个容易误解的名字。DR3 属于死亡受体家族，胞内带死亡结构域，名字听起来像"诱导细胞死亡"；但它在上皮、T 细胞与成纤维细胞上的主要作用并不是触发凋亡，而是作为共刺激信号放大炎症与基质反应。名字来自家族分类，不来自功能——读这类文献时，这个区别会影响对机制的理解。
三、"免疫-纤维化"是个新词，也是新终点
默沙东在公布结果时用了一个明确的框架：immuno-fibrosis，指炎症与成纤维细胞活化共同驱动疾病活动与进展。这个提法并不新，但把它写进 III 期项目的官方表述，意义不同——它意味着终点体系要被重新设计。
如果这个框架成立，未来的 IBD 试验至少要回答两类问题。一类是传统问题：第 12 周或第 52 周的临床缓解率、内镜改善率、组织学-内镜黏膜改善率。另一类是结构问题：肠壁厚度（可用肠道超声或磁共振肠道造影测量）、纤维化血清标志物、以及最硬但也最慢的指标——手术率与住院率。
现实是，ATLAS-UC 的主要终点仍然是第 12 周的改良 Mayo 评分临床缓解。也就是说，概念已经往前走了一步，监管路径还没有。这在创新药里很常见：先用药物的传统终点拿到批准，再用真实世界与延展研究去补结构获益的证据。
四、第一个 III 期阳性意味着什么（以及不意味着什么）
意味着三件事。
其一，靶点被验证。TL1A 此前只有遗传学关联（TNFSF15 位点与 IBD 风险的关联）与 II 期信号，现在有了 III 期随机对照的阳性结果，这是从"有理"到"有用"的分界。
其二，赛道升温。这个资产来自 2023 年一笔 108 亿美元的收购（Prometheus Biosciences），当时买的是 II 期数据与靶点假设。三年后 III 期阳性，这笔交易第一次拿到关键性临床支撑。罗氏、赛诺菲、艾伯维等均通过收购或授权布局同一靶点。
其三，适应症外延被打开。同一分子目前在七个适应症推进：溃疡性结肠炎（ATLAS-UC，NCT06052059）与克罗恩病（ARES-CD，NCT06430801）处于 III 期；系统性硬化相关间质性肺病、类风湿关节炎、银屑病关节炎、放射学阳性中轴型脊柱关节炎、化脓性汗腺炎五项在 II 期。这些病的共同点是"炎症 + 纤维化"并存——如果机制成立，它们比 IBD 更能说明问题。
不意味着四件事。
第一，具体数值还没披露。目前只有"达到主要终点与关键次要终点、安全性与此前 II 期一致、无新信号"，缓解率、组间差值、P 值都未公布，数据要在学术会议上才完整呈现。
第二，诱导不等于维持。ATLAS-UC 分成两项研究：Study 1 含诱导与维持，Study 2 只做诱导。12 周能诱导缓解，与 52 周能守住缓解，是两个难度量级的事。
第三，"抗纤维化"仍是推论。组织学-内镜黏膜改善衡量的是黏膜层，不是肠壁全层的纤维化。要用这个药证明"能逆转结构损伤"，需要影像或病理纤维化评分的直接证据。
第四，克罗恩病是另一场考试。UC 与 CD 的病理生理、透壁程度、纤维化比例都不同，UC 的成功不能外推。
五、四点含义
- 终点要往"结构"走。 未来 IBD 试验大概率会增加肠壁厚度、纤维化标志物、手术与住院率这类终点。对做影像与标志物的团队，这是明确的增量需求。
- 分层工具会变成刚需。 "炎症为主"还是"纤维化为主"，决定了患者该用抗炎药还是抗纤维化药。粪便钙卫蛋白只能反映炎症，无法区分纤维化，需要与影像弹性成像、纤维化血清标志物组合判断。
- 安全性要看长尾。 TL1A 属 TNF 超家族，DR3 也参与调节性 T 细胞的功能，长期阻断的感染与自身免疫风险需要更长随访。这类"双向参与免疫调节"的靶点，方向不能想当然。
- 机制叙事与监管终点之间有距离。 谁先用数据把这段距离填上（例如拿出纤维化改善的直接证据），谁才有定价权。概念领先不等于商业领先。
参考资料
- MSD. MSD's Tulisokibart Met Primary and Key Secondary Endpoints in the Phase 3 ATLAS-UC Induction-only Study in Patients With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. 2026-06-22. https://www.msd.com/news/msds-tulisokibart-met-primary-and-key-secondary-endpoints-in-the-phase-3-atlas-uc-induction-only-study-in-patients-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis-uc/
- ClinicalTrials.gov. ATLAS-UC 研究（NCT06052059）. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06052059
- ClinicalTrials.gov. ARES-CD 研究（NCT06430801）. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430801
- 中国医药创新促进会. 默沙东 108 亿美元收购 TL1A 抗体首个 III 期胜利. 2026-06-29. https://www.phirda.com/artilce_42965.html
本文为前沿进展解读，不构成诊疗建议；IBD 的用药选择请遵循消化科专科医师意见。