药排不出去，就派人去拆

【一天一个靶点 · 第 614 期】甲氨蝶呤蓄积（Methotrexate）

甲氨蝶呤靠肾脏排出，肾功能一差就积在血里。
浓度越高，骨髓和黏膜越先受不了。

它是什么

甲氨蝶呤是叶酸的类似物，通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断嘌呤与嘧啶的合成。
大剂量方案用于骨肉瘤、淋巴瘤与某些白血病，疗效依赖血药浓度维持。
药物主要经肾脏排出，肾功能稍差或体液潴留时，清除就会延迟。
浓度居高不下，正常的骨髓与黏膜先受损伤。

和哪些病有关

清除延迟的后果集中在增殖快的组织：骨髓抑制、口腔与肠道黏膜炎，严重时伤及肾脏。
应对分两层，一是亚叶酸钙补救，绕过被阻断的酶，给正常细胞补上还原型叶酸；二是格拉卡比酶，直接把血里的药物水解掉。
后者只清血里的药，组织内的仍需亚叶酸钙兜底。

谁在打它

代表药物：格拉卡比酶（羧肽酶 G2）。
格拉卡比酶是一种重组羧肽酶，能切断甲氨蝶呤谷氨酸尾端的羧基，把它变成无活性的代谢物。
血药浓度在半分钟内明显下降，肾小管里的药物负荷随之减轻。
它不能进入细胞，对已分布在组织中的药物无效。
给药后仍需继续亚叶酸钙补救，并按需补液、碱化尿液。

走到哪一步

用于大剂量甲氨蝶呤后清除明显延迟，或血药浓度高于安全阈值、伴肾功能下降的患者。
给药越早越好。
用药后血药浓度会出现一次骤降，随后可能因组织释放而小幅回升，需要复测。
亚叶酸钙不能停，两者作用部位不同。

一句话记住

药排不出去，就派人去拆。

明天讲：药物活性代谢物

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。