同一个受体，两种相反的错

【一天一个靶点 · 第 618 期】成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）

FGFR3在软骨里踩刹车，在尿路上皮里踩油门。
同一个受体，两种病变方向相反。

它是什么

FGFR3是成纤维细胞生长因子受体家族的一员，属受体酪氨酸激酶。
它在膜上接住配体后自身磷酸化，把信号传向RAS与STAT通路，调控增殖与分化。
在骨骼软骨里，它抑制软骨细胞过度增殖；在尿路上皮，它维持正常的更新节律。
过高或过低都会出问题。

和哪些病有关

在软骨发育不全里，FGFR3存在功能获得性突变，受体在无配体时也持续发信号，软骨细胞提前停止增殖。
在尿路上皮癌中，另一类突变同样让受体常开，驱动肿瘤生长。
两类病变逻辑相同，表现却完全不同。
抑制剂主要用于携带突变的尿路上皮癌。

谁在打它

代表药物：培米替尼（泛FGFR抑制剂）。
培米替尼是一类小分子酪氨酸激酶抑制剂，能占据FGFR1至3的ATP结合口袋。
受体无法自磷酸化，下游的RAS与STAT信号随之减弱。
它对FGFR2融合的胆管癌首先获批，对FGFR3突变同样有抑制作用。
另一种同类药厄达替尼，则专门用于FGFR3突变的尿路上皮癌。
选择性更高的亚型抑制剂仍在开发中。

走到哪一步

用于携带FGFR2融合的胆管癌，以及FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。
口服给药，按周期服用。
常见不良反应包括高磷血症、脱发、口干与腹泻，需定期监测血磷与眼底。
耐药多由激酶结构域的门控突变引起。
用药前必须确认基因变异类型。

一句话记住

一个受体，两种相反的错。

明天讲：蛋白激酶B α型

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