通路总闸一开，刹车就失灵

【一天一个靶点 · 第 619 期】蛋白激酶B α型（AKT1）

PI3K在膜上铺好位点，AKT被招募过去。
两次磷酸化之后，存活信号就打开了。

它是什么

AKT1是PI3K信号通路的核心激酶，属于AGC家族。
上游的PI3K在膜上生成磷酸肌醇，把AKT招募过来，再由两个激酶磷酸化，使它完全激活。
活化的AKT1作用于多个底物，压制凋亡、促进蛋白合成与细胞生长。
它还反馈抑制上游受体。

和哪些病有关

在乳腺癌中，AKT1的E17K突变让它无需上游信号就能持续激活。
PIK3CA突变与PTEN缺失走的是同一条路的另一段，最终都汇到AKT。
激素受体阳性的晚期病例，这类改变常提示内分泌耐药。
抑制AKT，等于把这条通路的出口堵住。

谁在打它

代表药物：卡匹伐替布（泛AKT抑制剂）。
卡匹伐替布竞争ATP结合位点，同时抑制AKT1、2、3的激酶活性。
三个亚型的口袋高度相似，这也是它难以做到选择性的原因。
激酶失活后，下游的mTORC1与FOXO信号减弱，促凋亡蛋白重新上阵。
由于正常组织也依赖AKT，高血糖与皮疹成为常见的不良反应。

走到哪一步

与氟维司群联合，用于激素受体阳性、HER2阴性且携带PIK3CA、AKT1或PTEN改变的晚期乳腺癌。
口服，服四天停三天。
治疗前需做基因检测确认标志物。
常见不良反应包括腹泻、皮疹与高血糖，需监测血糖并做皮肤护理。

一句话记住

通路开到底，刹车就失灵。

明天讲：血管内皮生长因子受体

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。