同家族三兄弟，它守着大脑

【一天一个靶点 · 第 622 期】蛋白激酶B γ型（AKT3）

AKT三个亚型，序列很像，分布不同。
AKT3在脑里最多，也最容易被忽略。

它是什么

AKT3是AKT家族三个亚型之一，在脑组织中表达最高。
它的结构与AKT1相似，同样需要膜上的磷酸肌醇招募，再由两次磷酸化才完全活化。
不同的是，它在胚胎期神经系统发育中作用更突出。
它的缺失或扩增，会影响神经元的迁移与存活。

和哪些病有关

在一部分乳腺癌与黑色素瘤中，AKT3的拷贝数升高，蛋白量随之增加。
它推动细胞存活、促进迁移，与脑转移的倾向相关。
三阴性乳腺癌缺少明确靶点，AKT3的活化常被看作潜在突破口。
现有抑制剂多为泛AKT，无法区分亚型。

谁在打它

代表药物：卡匹伐替布（泛AKT抑制剂）。
卡匹伐替布同时占据AKT三个亚型的ATP口袋，对AKT3并无特殊偏好。
激酶活性被压制后，下游的mTORC1与FOXO信号减弱，细胞的存活优势被削平。
由于正常脑组织也依赖AKT3，这类药物难以在脑内取得高浓度，对脑转移灶的作用有限。
亚型选择性分子仍在早期探索。

走到哪一步

获批用途与AKT1相同，均为联合氟维司群治疗携带通路改变的晚期乳腺癌，并不会按亚型分别用药。
用量与停药节奏按说明书执行。
治疗期间需监测血糖、腹泻与皮疹。
对脑转移患者，药物入脑程度是选择方案时要考虑的因素。

一句话记住

同一家族，分工各有侧重。

明天讲：淋巴管内皮生长因子受体

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