导语
免疫治疗最尴尬的场景，不是肿瘤里没有 T 细胞，而是 T 细胞明明在里面，却像被按了暂停键：不增殖、不分泌干扰素、不杀伤。过去十年，越来越多证据指向同一个解释——肿瘤在局部制造了一种叫腺苷的小分子，把 T 细胞的油门踩成了刹车。这条通路曾被寄望为「下一个检查点」，也在几年前经历过一轮退潮。2026 年，它带着一个更朴素的前提回来：先证明这块肿瘤真的富含腺苷，再决定给不给药。
一、腺苷：藏在 ATP 下游的局部麻药
细胞在应激、缺氧、坏死时会向胞外释放大量 ATP。胞外的 ATP 本身是危险信号，会招募免疫细胞——但肿瘤很快把它改写成另一种语言。细胞表面的 CD39 先把 ATP 或 ADP 切成 AMP，再由 CD73 把 AMP 去磷酸化成腺苷。CD73 是一种通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在膜外侧的外切酶，不需要进入细胞就能工作，因此它每时每刻都在「就地」改变胞外的化学环境。
腺苷一旦生成，会结合 T 细胞表面的 A2A 和 A2B 受体。这两个受体都偶联 Gs 蛋白，激活后升高胞内 cAMP，而 cAMP 恰好是 TCR 信号最强的负调节者之一：T 细胞受体下游的激酶被压制，IL-2 转录下降，增殖停滞，颗粒酶和干扰素分泌减少。与此同时，腺苷还把树突状细胞推向耐受表型，并促进调节性 T 细胞的扩增。一套分子，同时关掉了攻击端、打开了抑制端。
还有一个容易被忽略的物理特征：腺苷在组织中的半衰期只有秒级，作用半径极小。这意味着它不是一种「全身免疫抑制」，而是一块一块的局部麻醉——同一个病人身上，可能这处病灶富含腺苷、那处没有。这也解释了后面所有临床数据的形态：疗效高度依赖病灶的微环境状态，而不是病人整体的免疫水平。
二、第一轮的教训：在下游拦，不如在上游关
第一代策略是直接阻断受体。A2A 受体拮抗剂在临床前数据里非常漂亮：单药就能恢复 T 细胞杀伤。但进入临床后，单药缓解率始终上不去，联合 PD-1 的增益也不稳定。原因并不神秘——腺苷只是众多抑制信号中的一个，只堵住受体，肿瘤还有 PD-L1、TGF-β、色氨酸代谢等好几条路。
第二代策略转向 CD73，因为它位于腺苷生成的最后一个酶促步骤：关掉这个酶，A2A 和 A2B 两条受体通路同时失去配体。但这里很快出现了一个技术分岔。
抗体类 CD73 药物（如 oleclumab）依赖两个 Fab 臂交联靶点来阻断酶活，而 CD73 在肿瘤细胞表面常以高密度形式存在，抗体在高表达时反而可能因结合价饱和而出现活性下降，业内称之为「钩状效应」。小分子抑制剂没有这个问题：它可以进入活性口袋，把酶活压到接近完全抑制，且组织穿透性更好。这一点在基质致密的胰腺癌里格外重要——一个约 150 kDa 的抗体很难扩散进致密的促结缔组织增生区，而小于 600 Da 的小分子可以。
于是形成了分工：小分子（如 quemliclustat）主攻胰腺导管腺癌，与白蛋白紫杉醇/吉西他滨联用，III 期 PRISM-1（NCT06608927）计划入组 610 例、主要终点总生存，目前已停止入组、读出预计在 2027 年；抗体（oleclumab）则在血管丰富、便于长半衰期维持的非小细胞肺癌里推进，与度伐利尤单抗联用的 PACIFIC-9 仍在进行。
三、2026 年的两组读数，指向同一件事
第一组来自口服 CD73 小分子。2026 年 ESMO 大会的 2087P 壁报报告了 STAMINA-01 的更新：截至 2026 年 4 月 28 日，25 例免疫检查点抑制剂耐药的黑色素瘤患者接受 ATG-037（60–600 mg，每日两次）联合帕博利珠单抗，23 例可评估者客观缓解率 21.7%（1 例完全缓解、4 例部分缓解），疾病控制率 95.6%，中位无进展生存 4.4 个月；有一例皮肤黑色素瘤的完全缓解已持续超过 167 周。安全性上只有 1 例（4%）出现 ≥3 级治疗相关不良事件，为 3 级腹泻。
最关键的不是 21.7%，而是分组后的数字：在肿瘤细胞或免疫细胞 CD73 免疫组化表达 ≥50% 的人群里，客观缓解率升到 33.3%（4/12）。同一个药，在「CD73 高」和「CD73 低」两群人身上是两种药。
第二组来自下游受体拮抗剂，反而更能说明问题。ARC-9 研究（NCT04660812）在既往治疗失败的微卫星稳定型转移性结直肠癌里，把 A2A/A2B 双拮抗剂 etrumadenant 与抗 PD-1 抗体、FOLFOX/贝伐珠单抗联用，对照瑞戈非尼：生物标志物可评估人群的中位总生存 19.7 个月对 10.3 个月。分层之后，CD73 阳性肿瘤（占 61 例中的 46 例，约 75%）的中位总生存是 20 个月对 11.9 个月。
这项研究还做了一件此前少见的事：用多重免疫荧光把 T 细胞的位置画出来。结果是 CD73 阳性的肿瘤里，CD3⁺ 与活化的 CD8⁺ 颗粒酶 B⁺ T 细胞数量确实更多，但它们被挤到了瘤周间质，肿瘤细胞附近几乎没有浸润——腺苷造成的不是「没有 T 细胞」，而是「T 细胞站在门外」。这与同期的空间研究互相印证：免疫排斥可以发生在趋化、基质、代谢三个不同层级。
四、真正被改变的，是「准入」而不是靶点
把两组数据放在一起看，腺苷通路的第二轮和第一轮最大的区别，不在分子设计，而在病人选择。
- 表达量成了准入门槛。 33.3% 与 21.7% 的差距说明，不筛人就给药，会把一个在特定人群里有效的药，稀释成一个「略有活性」的药。
- 染在哪类细胞上很关键。 CD73 在肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞上都可能表达，判定阳性时以肿瘤细胞为主还是以免疫细胞为主，会得到不同的人群。
- 克隆号与阈值没有统一。 目前各家用的抗体克隆、阳性阈值（≥50%、≥1% 或其他）并不一致，跨研究直接比较缓解率是常见错误。
- 表达不等于产苷。 CD73 是酶，真正决定免疫抑制强度的是酶活与底物（AMP）供应；只看染色强度，可能高估一部分「有酶无底物」的肿瘤。
- 空间信息可能比总量更重要。 ARC-9 的荧光数据显示，T 细胞是否贴近肿瘤细胞，比 T 细胞总数更能解释获益。
五、对产业与检测端的四个含义
- 联合是默认选项，不是备选。 单一代谢通路不足以翻盘，CD73 抑制剂的临床方案几乎全部建立在 PD-1 或化疗骨架上；评估这类资产时，要问的是「在既有骨架上加了多少」，而不是单药缓解率。
- 读出时间集中在 2027 年。 胰腺癌的 PRISM-1 与肺癌的 PACIFIC-9 是两个不同分子格式、不同瘤种的验证，任何一个失败都不必然否定另一个——它们回答的是「小分子还是抗体」以及「哪种微环境更依赖腺苷」。
- 检测端存在真实缺口。 若 CD73 免疫组化最终进入伴随诊断路径，试剂端需要解决克隆一致性、染色平台可比性与阈值前瞻验证三件事，目前这三项都还没有公开的统一方案。
- 别把腺苷当成纯粹的坏分子。 它在正常组织中参与血管调节与组织保护，全身性长期抑制的代价尚未评估；同时肿瘤微环境里的腺苷也在抑制中性粒细胞与 NK 细胞，作用并不只限于 T 细胞。
参考资料
- ESMO 2026, 2087P：口服 CD73 抑制剂 ATG-037 联合帕博利珠单抗治疗免疫检查点抑制剂耐药黑色素瘤（STAMINA-01 更新）https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/b6d65c0d13374d6361bf28b76e9df623
- Kim J, et al. The clinical benefit from treatment of advanced MSS mCRC with the adenosine 2a/2b antagonist etrumadenant is associated with adenosine-mediated T-cell exclusion. Cancer Immunology Research 2026;14(2_Suppl):B024 https://doi.org/10.1158/2326-6074.io2026-b024
- ARC-9 研究登记信息（etrumadenant + zimberelimab + FOLFOX/贝伐珠单抗）https://clinicaltrials.gov/study/NCT04660812
- PRISM-1 研究登记信息（quemliclustat 联合化疗一线治疗转移性胰腺导管腺癌）https://clinicaltrials.gov/study/NCT06608927
- 德琪医药 ESMO 2026 数据发布（ATG-022 与 ATG-037）https://www.1stoncology.com/blog/antengene-presents-latest-clinical-results-for-atg-022atg-037-at-esmo-20261234673832
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