给基因盖个章，它就闭嘴了

【一天一个靶点 · 第 625 期】EZH2甲基转移酶（EZH2）

EZH2在组蛋白上盖三个甲基，基因就被封住了。
这台盖章机一旦过度活跃，分化就停住。

它是什么

EZH2是组蛋白甲基转移酶，属于多梳家族的核心组分。
它在组蛋白H3第27位赖氨酸上加三个甲基，给染色质贴上沉默标记。
被标记的基因区域转录受抑，分化程序因此被按住。
造血细胞里这套机制一旦失控，B细胞就停在未成熟阶段。

和哪些病有关

滤泡性淋巴瘤里常见EZH2功能获得性突变，第641位酪氨酸换成别的残基。
突变让酶活性增强，抑制性标记堆得更多，生发中心B细胞难以退出增殖程序。
临床多表现为无痛性淋巴结肿大，病程迁延反复。
抑制这个酶，等于把被按住的基因重新放开。

谁在打它

代表药物：他泽司他（EZH2 抑制剂）。
他泽司他占据EZH2的辅因子S-腺苷甲硫氨酸结合口袋，竞争性阻断甲基转移反应。
抑制性标记不再增加，被沉默的分化基因重新表达。
它对野生型与突变型酶都有抑制作用，突变型更敏感。
口服给药，血药浓度稳定后可连续服用。

走到哪一步

用于复发或难治的滤泡性淋巴瘤，需确认EZH2突变状态，也用于上皮样肉瘤。
口服每日两次，可与食物同服。
常见不良反应包括血小板减少、上呼吸道感染与乏力。
用药期间需定期查血常规，血细胞明显下降时应调整剂量。

一句话记住

给基因松绑，让它自己想通。

明天讲：糖皮质激素受体mRNA

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。