毒性不在酶，在坏蛋白本身

【一天一个靶点 · 第 632 期】SOD1信使RNA（SOD1）

SOD1突变后，蛋白折叠出错，容易聚成团。
伤人的不是酶活性缺失，是这些聚集体。

它是什么

SOD1是细胞内含量很高的抗氧化酶，负责把超氧阴离子转成过氧化氢。
部分家族性肌萎缩侧索硬化患者携带SOD1错义突变，蛋白折叠异常，容易聚集。
聚集体损伤线粒体与轴突运输，运动神经元逐渐失去连接。
毒性来自突变蛋白本身，不只是酶活性丢失。

和哪些病有关

患者多在中年起病，先出现下肢无力与肌肉跳动，逐渐累及上肢、吞咽与呼吸。
病程进展速度因人而异，多数在数年内需要呼吸支持。
由于毒性来自突变蛋白，减少它的合成比补充酶活性更直接。
反义寡核苷酸正是沿着这个思路设计的。

谁在打它

代表药物：托夫生（SOD1 反义寡核苷酸）。
托夫生是化学修饰的单链寡核苷酸，序列与SOD1信使RNA互补。
两者结合后，核糖核酸酶H识别这条杂合链并切割信使，蛋白翻译随之中止。
脑脊液中药物浓度在鞘内注射后迅速升高。
它对野生型与突变型信使都起作用，因此需要控制剂量。
给药途径为腰椎穿刺鞘内注射。

走到哪一步

用于携带SOD1突变的成人肌萎缩侧索硬化，需经基因检测确认。
初始阶段每两周鞘内注射一次，之后延长为每四周一次。
常见不良反应为注射相关的头痛、恶心与背痛。
治疗期间需评估神经功能评分与脑脊液炎症指标。
进展快的患者，疗效更易观察。

一句话记住

毒性不在酶活性，在蛋白本身。

明天讲：载脂蛋白C3信使RNA

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。