导语
过去十几年，胃癌病理报告上只有两个答案：HER2 阳性或阴性。前者约占晚期患者的 8% 到 12%，后者意味着与抗 HER2 治疗无缘。2026 年 10 月，《胃癌 HER2 检测指南（2026 版）》在《中华病理学杂志》发布，把这两个答案改成了四档：高表达、中表达、低表达、不表达。推动这次改写的不是病理学自身，而是抗体偶联药物——把细胞毒载荷挂在抗体上、把药送进表达该抗原的细胞里的一类药。
一、四档刻度是怎么来的
指南由中华医学会病理学分会、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会、中国肿瘤学会胃癌专业委员会联合制定，2026 年 10 月发表于《中华病理学杂志》第 55 卷第 10 期，共 16 条推荐意见，并在国际实践指南注册平台登记（PREPARE-2026CN775），证据检索截至 2026 年 3 月 1 日。
四档的对应关系并不复杂：IHC 3+，或 IHC 2+ 且原位杂交阳性，为高表达；IHC 2+ 且原位杂交阴性，为中表达；IHC 1+ 为低表达；IHC 0 为不表达。国际上的“HER2-low”概念覆盖的是“中表达加低表达”两档，并不等于过去全部的“阴性”，因为 IHC 0 不在其中。
人群分布值得记住。HER-EAGLE 全球多中心研究显示，胃癌 IHC 0、1+、2+、3+ 的比例分别为 59.3%、17.3%、12.8%、10.6%；国内一项 40 842 例胃腺癌数据则为 44.9%、26.5%、20.0%、8.8%。中国亚组 IHC 2+ 病例中约 25.8% 经原位杂交证实为基因扩增，IHC 2+ 且原位杂交阴性者占 9.1% 到 9.4%。
指南用一句话说明了这次改写的动机：传统阳性人群仅占 8% 到 12%，而新型抗体偶联药物把潜在获益人群拓展到了 28.3%。
二、为什么“中表达”是最难判的一档
抗体偶联药物的疗效更依赖蛋白表达丰度，而不只是基因扩增，这是四分类的生物学前提。RC48-C027 II 期研究显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及 CAPOX 一线治疗中低表达患者，客观缓解率 72.0% 对 47.8%，中位无进展生存 9.9 个月对 7.2 个月，风险比 0.69。而 DESTINY-Gastric01 的亚组分析里，中表达（IHC 2+ 且原位杂交阴性）与低表达（IHC 1+）的客观缓解率分别是 26.3% 与 9.5%——同一类药，两档之间差了三倍。
这就把判读推到了前所未有的位置。2025 年上海市临床病理质量控制中心的室间质评给出了一组刺眼的数据：63 家参评实验室中，全自动染色平台使用率已达 96.8%；全自动平台检测合格率 98%，手工染色组只有 50%；采用厂家推荐配套平台的优片率 43.5%，非配套平台仅 10%。而在 HER2 中低表达（IHC 1+ 与 2+）病例上，实验室之间的判读一致率最低只有 66.7%。
一致率低不只是态度问题，更是量表问题。“微弱、弱、中等”三个词之间没有物理边界，胃癌又有 30% 到 70% 的样本存在空间异质性。指南因此给了一把“放大倍数尺”：低倍镜 2 到 4 倍即可见为强染色，10 倍物镜可见为中等强度，20 倍物镜可见为弱染色，只有 40 倍下才能确认的是微弱染色。
三、切片之前的环节，决定切片之后的结论
对低表达影响最大的一步，往往发生在染色之前。指南要求：标本离体后冷缺血时间控制在 30 分钟以内；固定液必须用 3.7% 中性缓冲甲醛；手术标本固定 6 到 72 小时，活检标本 6 到 48 小时；切片厚度 3 到 4 微米，用带正电荷的防脱载玻片；库存切片室温存放不超过 6 周，否则重新切片。胃镜活检建议钳取 4 块以上，取 6 到 8 块能显著提高代表性。
原因很直接：固定不足会让染色强度整体下移，把 IHC 1+ 压成 IHC 0，低表达人群就此消失；切片放置过久则抗原氧化衰减，出现同样的漏诊。指南还要求手术标本优先选取肠型区域蜡块，因为 HER2 高表达更常见于肠型胃癌与胃食管结合部癌。
判读界值也被分开规定：手术标本以 10% 浸润癌细胞着色为界，活检标本因组织量少，改用“一簇至少 5 个连续浸润癌细胞着色”。原位杂交采用双色探针，计数至少 20 个核，比值大于等于 2.0 判为阳性；比值小于 2.0 但 HER2 平均信号数大于等于 6.0，同样判为阳性。
质量控制留了两条硬线：IHC 3+ 病例的原位杂交阳性率应高于 90%，IHC 0 与 1+ 病例的原位杂交阳性率应低于 5%。超出范围就要启动系统性回顾，而不是当作个别偏差。
四、报告与复测：把“结论”改回“数据”
新版指南对报告的要求，实质上是从“给结论”改成“给数据”。报告应记录抗体克隆号、检测平台、对照设置与评估的细胞数；原位杂交必须列出平均 HER2 拷贝数、平均 CEP17 拷贝数与比值，严禁只写“阴性”或“阳性”。
复测也被写进推荐：所有晚期或转移性胃癌患者常规开展 HER2 检测；明确胃癌的新辅助治疗后病灶、复发或转移病灶，若有条件再次获取组织，宜重新检测。理由是 HER2 状态会随治疗与疾病进展发生转化，一次活检的结果不能覆盖整个病程。
对 IVD 企业与渠道而言，这份指南带来三个具体变化：
- 平台与试剂必须配套。跨平台组合或自建方案需要完整的性能验证，否则优片率会掉到个位数百分比。
- 质控品从“可选”变成“必需”。中低表达无法用普通组织对照校准，覆盖 0、1+、2+、3+ 四档的质控品（如液态细胞质控品）成为日常刚需。
- 培训与一致性考核可以产品化。指南建议对中低表达病例做专项培训、建立人员授权与年度考核（如计算 Kappa 值），这既是病理科的内务，也是试剂供应商能提供的服务。
五、边界：四档不等于四倍机会
需要克制的期待有三点。第一，中表达人群的 III 期证据并不完整，德曲妥珠单抗在中表达的应用多处于研究探索阶段；低表达（IHC 1+）目前更多是疾病控制信号，而非明确的生存获益。第二，胃癌与乳腺癌的判读标准不可互套，指南明确反对未受培训者直接沿用乳腺癌标准。第三，NGS 与液体活检尚不能替代 IHC 加原位杂交的组合，主要原因是拷贝数算法受覆盖深度与肿瘤含量影响，与免疫组化不一致时需谨慎解读。
还有一点常被忽略：空间异质性意味着单点活检永远存在采样误差。四分类把人群切得更细，也就把采样误差的代价放大了——同一个肿瘤的不同区域，可能落在不同档位。
参考资料
- 《胃癌 HER2 检测指南（2026 版）》专家委员会. 胃癌 HER2 检测指南（2026 版）. 中华病理学杂志, 2026, 55(10): 940-948. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112151-20260531-00424
- 指南解读：胃癌 HER2 检测从“阳性/阴性”迈向四分类. 2026-10. http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI0MjIxODAwMw==&;mid=2247527028&idx=1&sn=468bd99c113f01f51779084bb88f8c6c
- 中华医学会病理学分会. 胃癌 HER2 检测指南（2016 版）. 中华病理学杂志, 2016, 45(8): 528-532. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.08.007
- 国家药品监督管理局. 药品注册与伴随诊断相关技术指导原则. https://www.nmpa.gov.cn/
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