在细胞膜中间下刀的蛋白酶

【一天一个靶点 · 第 652 期】γ分泌酶复合物（APH1A）

γ分泌酶的活性中心，埋在脂双层里。
它在膜中间切一刀，Notch才发出信号。

它是什么

γ分泌酶是一个四次跨膜的蛋白酶复合物，由早老素、尼卡斯汀、APH1与PEN2四个亚基组成。
它的活性中心埋在脂双层内部，专门在膜中间切断底物。
淀粉样前体蛋白与Notch受体都是它的客人。
APH1负责稳定复合物，缺了它，整套装置就装不起来。

和哪些病有关

硬纤维瘤是局部侵袭性软组织肿瘤，多数病例带CTNNB1突变，同时伴随Notch通路活跃。
Notch受体被γ分泌酶切开后，胞内段进核启动靶基因，推动成纤维细胞样细胞不断增殖。
肿瘤沿肌膜蔓延，手术切除后容易复发，需要系统的药物治疗来填空。

谁在打它

代表药物：尼罗加司他（Nirogacestat，γ分泌酶抑制剂）。
尼罗加司他口服后抑制γ分泌酶的切割活性。
Notch受体无法释放胞内段，进核的信号减少，下游促增殖基因的转录下降。
肿瘤细胞的增殖速度放缓，病灶体积可望缩小。
它对多个Notch受体亚型都起作用，抑制并不挑选底物。

走到哪一步

用于进展性、需要系统治疗的硬纤维瘤成人患者，口服每日两次。
常见不良反应包括腹泻、皮疹与肝酶升高，还有卵巢功能相关的改变，育龄女性需在用药前了解排卵受抑的风险。
腹泻明显时应及时补液并调整剂量。

一句话记住

把Notch的信，拦在膜里。

明天讲：骨硬化蛋白

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。