氧气一少，它就把瘤养大

【一天一个靶点 · 第 657 期】缺氧诱导因子2α（EPAS1）

氧气充足时，HIF-2α被标记、被降解。
氧气一少，它稳定下来，进核启动基因。

它是什么

缺氧诱导因子2α是氧感受通路里的转录因子。
氧气充足时，脯氨酰羟化酶给它打上标记，随后被泛素连接酶识别并降解；氧气不足时它稳定下来，与伙伴蛋白结成二聚体进入细胞核。
它启动的基因包括促红细胞生成素与血管内皮生长因子，也牵动细胞周期。

和哪些病有关

VHL病由VHL基因失活引起，降解标记认不出缺氧诱导因子2α，它便一直停在开的位置。
肾脏、中枢神经系统、胰腺与肾上腺髓质相继长出肿瘤，其中嗜铬细胞瘤表现为阵发性高血压、心悸与出汗。
患者往往在年轻时出现多发病灶，需要反复接受手术。

谁在打它

代表药物：贝组替凡（Belzutifan，HIF-2α 抑制剂）。
贝组替凡是口服小分子，结合缺氧诱导因子2α的PAS-B结构域，阻止它与伙伴蛋白二聚化，也无法再结合DNA。
下游促红细胞生成素与血管内皮生长因子的转录下降，肿瘤失去低氧驱动的生长优势。
它与稳定该通路用于贫血的药物，方向正好相反。

走到哪一步

用于VHL病相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤与胰腺神经内分泌肿瘤中不需立即手术者，也用于晚期透明细胞肾癌的后线治疗。
口服每日一次。
贫血是最常见的不良反应，部分患者需输血，此外可见缺氧、疲乏与水肿。

一句话记住

氧气的开关，卡在了开的位置。

明天讲：白介素36受体

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