基因缺一块，靠改剪接补回来

【一天一个靶点 · 第 663 期】运动神经元存活蛋白（SMN1）

SMN1缺失，运动神经元就失去支撑。
旁边那个副本，剪接方式差了一点。

它是什么

SMN1编码运动神经元存活蛋白，这个蛋白参与剪接体中小核核糖核蛋白的组装，几乎所有细胞都离不开它。
人体还带一个几乎相同的副本SMN2，但它的剪接位点存在差异，只有一小部分转录本能保留完整读框。
SMN1缺失时，全靠SMN2勉强支撑。

和哪些病有关

脊髓性肌萎缩由SMN1双等位基因缺失或突变引起，运动神经元逐渐丢失，肌肉无力并萎缩。
婴儿型在出生后数月内出现喂养困难与呼吸费力，成人型则以近端肌无力为主。
病情轻重与SMN2的拷贝数大致相关。
治疗思路集中在把SMN2的产出提上来。

谁在打它

代表药物：诺西那生（Nusinersen，靶向 SMN2 剪接的反义寡核苷酸）。
诺西那生是一段化学修饰的反义寡核苷酸，鞘内注射后进入中枢神经系统。
它与SMN2前体信使RNA上的内含子沉默子结合，把剪接机器引回正确位点。
第7外显子被保留下来，翻译出的蛋白恢复完整。
药物在组织中清除缓慢，需按计划重复给药。

走到哪一步

用于儿童与成人脊髓性肌萎缩，经腰椎穿刺鞘内给药。
负荷期给药较密集，之后每四个月维持一次。
常见不良反应是头痛、背痛与穿刺相关不适。
脊柱侧弯的患者往往需要在影像引导下完成给药。

一句话记住

不补基因，改剪接。

明天讲：肠道α-葡糖苷酶

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。