DNA侧面那道窄槽，也能嵌进药物

【一天一个靶点 · 第 669 期】DNA小沟结合位点（hDNA）

双螺旋侧面有一道窄槽，叫小沟。
碱基对的边缘在这里露出来。

它是什么

DNA双螺旋表面有一道窄槽，叫小沟，宽度比大沟更窄，碱基对的边缘在这里暴露。
一些天然产物正好能嵌进这道沟，与沟底的氢键供体贴合，把一段DNA的形状固定住。
形状一变，转录因子与聚合酶就认不出原来的序列。

和哪些病有关

肿瘤细胞增殖快，对DNA构型的变化格外敏感。
小沟结合剂把螺旋压弯或拉开，复制叉停滞，转录被迫中断，细胞最终走向凋亡。
肺部肿瘤中这类机制的研究不少，但真正获批的品种仍然有限，多数方向还停留在探索阶段，离常规用药尚有距离。

谁在打它

代表药物：曲贝替定（Trabectedin，DNA 小沟结合剂）。
曲贝替定嵌进DNA小沟，与鸟嘌呤的氨基形成氢键，把螺旋推向大沟一侧。
结合之后，它还能把核苷酸切除修复通路上的蛋白拖到DNA上，形成难以解开的复合物。
复制中的细胞被卡住，修复系统反被占用。

走到哪一步

已获批用于软组织肉瘤与卵巢癌的部分适应证，静脉输注给药。
常见不良反应包括恶心、疲乏、肝酶升高与骨髓抑制，用药前需评估肝功能。
它在肺部肿瘤中的应用仍在研究中，尚未成为常规选择。

一句话记住

换一个凹槽，也能卡住它。

明天讲：EGFR耐药突变体

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。