老药失效，卡在一个守门员残基

【一天一个靶点 · 第 670 期】EGFR耐药突变体（EGFR）

激酶区第790位，守门员残基守着口袋。
它一变大，老药就挤不进去。

它是什么

表皮生长因子受体的激酶区有一个守门员残基，第790位的苏氨酸。
一代与二代抑制剂在ATP口袋里的结合依赖这个位置留出的空间，一旦它被体积更大的甲硫氨酸替换，药物就被挤开。
T790M因此成了一代药物最常见的获得性耐药原因。

和哪些病有关

肺癌患者用一代抑制剂后，多在一年左右出现进展，其中约一半能查到T790M。
肿瘤重新开始生长，症状随之复发。
此时需要一种能绕过这道空间障碍、同时保留对突变型受体活性的药物。
三代抑制剂正是按这个思路设计的。

谁在打它

代表药物：奥希替尼（Osimertinib，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）。
奥希替尼与激酶区形成共价键，锚定在半胱氨酸797上，不依赖守门员残基让出的位置。
它对T790M突变型与敏感突变型都有抑制作用，对野生型受体的作用相对较弱，皮疹与腹泻因此比二代药物轻一些。

走到哪一步

用于携带EGFR敏感突变或T790M突变的非小细胞肺癌，可一线使用，也可用于一代药物耐药之后。
口服每日一次。
常见不良反应是腹泻、皮疹、甲沟炎与口腔炎，需留意间质性肺病与心电图QT间期延长。

一句话记住

门被堵住，就换一把钥匙。

明天讲：补体因子B

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