他汀不耐受，可以从上游下手

【一天一个靶点 · 第 672 期】ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）

柠檬酸从线粒体出来，在胞质里被切开。
乙酰辅酶A，是脂肪合成的起点。

它是什么

ATP-柠檬酸裂解酶把线粒体送出的柠檬酸切成乙酰辅酶A与草酰乙酸，这一步是胆固醇与脂肪酸合成的共同起点。
它在细胞质里工作，每切一次消耗一分子ATP。
肝脏中这个酶的活性较高，脂肪生成的速度很大程度由它决定。

和哪些病有关

血脂异常患者中，低密度脂蛋白胆固醇升高是动脉粥样硬化的主要推手。
他汀抑制合成通路的下游酶，部分人出现肌肉不适而无法耐受。
上游的裂解酶是另一个可以下手的位点，抑制它同样能减少肝脏的胆固醇合成，对无法耐受他汀的人尤其有意义。

谁在打它

代表药物：贝派地酸（Bempedoic acid，ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂）。
贝派地酸是前药，需经肝脏中的极长链酰基辅酶A合成酶活化。
活化后的代谢物抑制ATP-柠檬酸裂解酶，乙酰辅酶A的供给减少，胆固醇合成随之下调。
它只在肝脏被活化，骨骼肌中几乎不转化，肌肉相关不良反应因此较少。

走到哪一步

用于原发性高胆固醇血症，可与他汀联合，也可单用于无法耐受他汀的患者。
口服每日一次。
常见不良反应是上呼吸道感染、肌肉痉挛与尿酸升高，痛风患者需留意。
与他汀联用时建议监测肌酸激酶。

一句话记住

上游少给料，下游就少合成。

第 56 季到这里告一段落，下一季继续。

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。