导语
过去十年，免疫治疗的主线是“松开刹车”：PD-1、CTLA-4、LAG-3，一个接一个的抑制性受体被抗体堵住，让 T 细胞重新去攻击肿瘤。2022 年 relatlimab 与纳武利尤单抗联合获批，标志着 LAG-3 成为第三个进入临床的检查点。有意思的事情发生在相反方向。如果 LAG-3 的天然功能是给 T 细胞踩刹车，那么对一个刹车失灵、正在攻击自身组织的免疫系统，理论上应该做的是“加油门”——不是阻断 LAG-3，而是激活它。这个逻辑在体外成立了二十多年，却一直没有人把它推到人身上。2026 年 11 月 9 日，Immutep 在美国风湿病学会年会（ACR Convergence 2026）的迟发摘要里，公布了全球首个 LAG-3 激动抗体的首次人体数据。
一、一个受体的两副面孔
先把分子关系说清。LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）是 T 细胞表面的抑制性共受体，结构与 CD4 高度相似，能竞争性结合 MHC II 类分子，把活化信号往下压。它的表达标志着 T 细胞进入耗竭或耐受状态。肿瘤微环境里 LAG-3 高表达是坏事，因为这意味着 T 细胞被压制；自身免疫病灶里 LAG-3 高表达反而可能是身体在自救，因为那里需要压制。
抗体是能改变这个方向的工具，但方向由表位和抗体本身的构型决定。拮抗型抗体占住 LAG-3 与 MHC II 的接触面，让刹车失效；激动型抗体反过来，通过交联受体、促进其聚集，把抑制信号放大。这两种抗体结合的是同一个分子，做出来的药却治相反的病。
这是本篇与常规 LAG-3 报道的分水岭：肿瘤端的问题是怎样把阻断做彻底，自免端的问题是怎样把激活做得足够选择性。前者比的是阻断效力，后者比的是“只在需要的地方激活”。
二、在健康人身上“制造”一次 T 细胞反应
自免药物的早期验证有个天然难题：健康志愿者没有病，怎么看出药起效？行业常用的替代做法是抗原激发模型，Immutep 选择的方案是匙孔血蓝蛋白（KLH）。
KLH 是一种来自海螺的巨分子蛋白，对人体是陌生抗原，免疫原性强、无致病性，几十年来一直用作免疫学的阳性对照。试验里的流程是：先给志愿者做三次 KLH 免疫，让体内建立起针对它的 T 细胞记忆；然后在下臂皮肤做小剂量 KLH 皮内注射，局部会出现一个可测量的红肿硬结，称为皮内反应。这个反应的大小，本质上是“组织内抗原特异性 T 细胞被重新召集并活化”的强度。
之所以选这个模型，是因为它测的是组织里的反应，不是血液里的。多数自免病灶发生在组织中——滑膜、皮肤、肠黏膜、肾间质——血里的细胞因子变化经常与组织损伤不同步。KLH 皮内反应把“组织内 T 细胞反应”变成了一个可以用卡尺量的数值，这是它比单纯测细胞因子更有说服力的地方。
三、60 人、七档剂量、一次输注
这项编号 NCT06637865 的研究，由荷兰莱顿的人用药物研究中心（CHDR）执行，设计是随机、安慰剂对照、双盲的首次人体试验，共入组 60 名健康志愿者。
公司公布的结果有三个要点。第一，单次输注 IMP761 后出现了统计学显著的、且随药物暴露量增强的免疫抑制效应——剂量越高，皮内反应被压得越明显，这种剂量依赖关系是判断“效应由药物引起”而非偶然波动的关键证据。第二，安全性方面，从 0.03 mg/kg 到 14 mg/kg 共七档剂量全部耐受良好，未报告严重或重度不良事件。第三，药代动力学特征支持每四周给药一次，这决定了未来 II 期的给药方案能否落在常规门诊节奏里。
需要说明的是，这批数据来自单次给药部分，多剂量递增部分仍在进行，结果预计 2027 年上半年公布，届时才会用于确定 II 期剂量。此外，在类风湿关节炎患者样本上的体外研究显示，IMP761 能显著降低 T 细胞活化与增殖，这为“在真实患者细胞上也成立”提供了初步支持，但仍属于体外证据。
按照公司披露，这已是该产品第二次公开数据，2026 年 6 月的欧洲风湿病学年会上曾报告过首批人体结果。此次以迟发摘要形式入选，说明数据在该领域被视为有分量的新证据。
四、为什么“激动”比“阻断”难做
阻断型抗体做起来相对简单：占住位置就行，亲和力越高、阻断越彻底。激动型抗体要难得多，因为它需要的不是“占位”，而是“聚簇”——把多个受体拉到一起，才能触发胞内抑制性磷酸酶的通路。这带来三个技术门槛。
其一是表位。激动型抗体必须结合在能促成受体二聚或寡聚的位置，而不是简单覆盖配体结合面。结合在错误位置的抗体，亲和力再高也可能毫无激动活性，甚至反向阻断。
其二是骨架。受体聚簇能力与抗体的 Fc 段、铰链柔性、以及它在细胞膜上的空间排布相关。IMP761 采用的是 IgG4 骨架，这一选择通常与减少 Fc 介导的效应功能、降低补体和杀伤细胞招募有关——对于一款要长期给自免患者使用的药，避免把目标 T 细胞直接杀掉是合理的取舍。
其三是选择性假设。这条路的整个立论是：LAG-3 在慢性活化的自反应 T 细胞上高表达，在静息 T 细胞上低表达，因此激动它相当于“只压住闹事的那些”。这个假设在原理上成立，但在人体上尚未被验证。健康人试验里抑制的是对陌生抗原的免疫反应，与“只压制自身反应性克隆”并不是同一件事。
五、这条路的天花板在哪
最需要冷静看待的是三点。
首先，健康人加替代终点，证明的是“药能压住一次 T 细胞反应”，不是“药能治病”。KLH 皮内反应被抑制，与狼疮的皮疹消退、类风湿的关节肿胀下降之间，隔着整个 II 期。这个领域有过太多反例：低剂量 IL-2 能稳定扩增调节性 T 细胞，多项试验也看到了 Treg 比例上升，但它至今未获批准，原因正是“扩增了细胞”与“改善了疾病”之间那道坎。
其次，长期免疫抑制的代价必然出现。60 人、单次给药的安全性数据几乎不能说明任何长期问题。自免病的用药周期以年计，感染、肿瘤监测、疫苗应答都是后续必须回答的。公司强调“选择性作用于炎症部位的活化 T 细胞、保留全身免疫功能”，这个说法需要真实世界的感染率来检验。
第三，它是孤品。按公司披露，IMP761 是目前唯一进入临床的 LAG-3 激动抗体。没有同类竞品意味着机制验证没有交叉印证，一旦 II 期失败，整条路线会一起沉寂。反过来，如果成功，先发优势也会非常明显。
对产业端的启示可能比对临床端更直接。检查点分子被当作“可双向调节的开关”这件事，正在把靶点价值的评估方式改写：过去一个检查点靶点的价值等于“能阻断多彻底”，现在要问的是“它的天然功能是什么，我们要的是放大还是关掉”。这条思路一旦成立，被重新审视的不会只有 LAG-3。TIM-3、TIGIT、BTLA 这些以抑制性功能著称的受体，都可能存在一个反向的适应症空间——前提是有人愿意为它做一次健康人试验。
参考资料
- Immutep Limited. IMP761 Late-Breaking Abstract at ACR Convergence 2026 Highlights Statistically Significant and Exposure-Dependent Inhibition of T-Cell-Driven Immune Responses. 2026. https://www.immutep.com/imp761-late-breaking-abstract-at-acr-convergence-2026-highlights-statistically-significant-exposure-dependent-inhibition-of-t-cell-driven-immune-responses/
- Immutep Limited. Immutep Announces Late-Breaking Abstract on IMP761 Accepted for Poster Presentation at ACR Convergence 2026. 2026. https://www.immutep.com/immutep-announces-late-breaking-abstract-on-imp761-accepted-for-poster-presentation-at-acr-convergence-2026/
- Angin M, Brignone C, Triebel F. A LAG-3-Specific Agonist Antibody for the Treatment of T Cell-Induced Autoimmune Diseases. Journal of Immunology. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Angin+LAG-3+agonist+antibody+autoimmune
- ACR Convergence 2026. Late-Breaking Poster LB09, Trial IMP761-P001 (NCT06637865). 2026.
本文仅作行业信息交流，不构成诊疗建议。