导语
过去十年，细胞治疗的主战场在血液瘤，靠的是 CAR（嵌合抗原受体）识别细胞表面的蛋白。可实体瘤里真正特异的靶点，九成以上藏在细胞内部——它们根本不在膜上，抗体和 CAR 都看不见。T 细胞受体（TCR）走的是另一条路：细胞内蛋白被降解成短肽后，会被人白细胞抗原（HLA，负责把胞内肽段呈递到细胞表面的分子）搬到膜上，TCR 认的就是这个“肽—HLA”复合物。2026 年，这条路线的三个节点同时有了数据：一个 TCR 双抗的一期结果、一个突变 p53 的 TCR-T 二期中期报告，以及一份覆盖 8 项研究、5 类抗原的汇总。把它们放在一起读，能看到同一个规律。
一、CAR 看得见膜，TCR 看得见“被呈递的碎片”
先把两个概念分清楚。
CAR 是一个抗体片段接上胞内信号域，它的识别逻辑和抗体一样：靶点必须是完整蛋白，必须露在细胞外面，构象要对。好处是识别不依赖 HLA，任何人都能用；坏处是靶点池被限制在膜蛋白里。
TCR 的识别逻辑是“安检”：细胞把内部蛋白切成 8 到 10 个氨基酸的短肽，装在 HLA 分子上举到表面，相当于每天向免疫系统汇报自己在造什么蛋白。TCR 认的是“这段肽加这个 HLA”的组合。理论上，只要一个蛋白被降解、被呈递，它就可以成为靶点——不管它原本在细胞核、细胞质还是线粒体里。
代价也随之而来。第一，HLA 有高度多态性，一个 TCR 只认某一种 HLA 等位基因，患者必须先做分型。第二，靶点在膜上的“绝对数量”变成了“呈递密度”，而密度会随干扰素等炎症信号大幅波动。第三，正常组织只要低水平表达同一蛋白，就可能被误伤——这就是 on-target、off-tumor（打对了靶点，但打在正常组织上）。
二、IMA401：不对称亲和力是有意为之
2026 年 5 月 31 日，德累斯顿国家肿瘤疾病中心在 ASCO 年会上报告了 IMA401 的一期数据，论文同期发表于《自然—医学》。这是一个 TCR 双特异性分子：一端是高亲和力的 TCR 结构域，识别由 HLA-A*02:01 呈递的肽段 KVLEHVVRV，这段肽来自 MAGE-A4 与 MAGE-A8；另一端是经过优化的低亲和力 CD3 结合域，负责把患者自己的 T 细胞拉过来。
“高亲和识别、低亲和招募”这个不对称设计，是整个分子的关键。CD3 端亲和力太高，T 细胞会在全身被无差别激活，细胞因子风暴随之而来；太低，又拉不动。把“认靶”的精度压在肿瘤侧，把“点火”的强度调低，等于用分子的几何关系替代一部分剂量控制。
更值得注意的是靶密度。团队用质谱定量发现，这段肽在肿瘤细胞表面的呈递密度是传统 MAGE-A4 靶肽的 5 倍以上；在干扰素 γ 刺激下还能再升高约 70 倍。这形成一个正反馈：T 细胞被激活后释放干扰素 γ，干扰素 γ 让肿瘤细胞呈递更多靶肽，靶肽又招来更多 T 细胞。
公开数据里，61 名多线治疗失败的晚期实体瘤患者接受了治疗，头颈部鳞癌亚组的客观缓解率为 29%，其中包括对免疫检查点抑制剂耐药的人群；推荐二期剂量为 1 至 2 毫克，可单药或联合帕博利珠单抗。这些数字来自一期、单臂、样本量有限的研究，不能当成疗效结论，但它至少说明：胞内抗原不是“不可成药”，只是需要另一种识别方式。
三、突变 p53：把最难的靶点变成“可计数”的靶点
p53 是肿瘤里突变频率最高的基因之一，但它是胞内蛋白，而且不同患者的突变位点分散。美国国家癌症研究所的做法是“为常见突变位点建一个 TCR 库”，再把匹配的患者筛出来。
2026 年 6 月更新的二期中期报告里，7 名晚期实体瘤患者接受了突变 p53 特异性的 TCR-T 细胞：结直肠癌 4 例、乳腺癌 2 例、胰腺癌 1 例；中位年龄 49 岁，中位既往治疗线数 4 线；中位细胞剂量 9.3×10¹⁰，最高 1.38×10¹¹；输注后配合白介素 2 与帕博利珠单抗。6 名可评估患者中 3 例达到客观缓解，另有 1 例肿瘤缩小 37.5% 待确认。全部患者出现预处理相关的短暂血液学毒性，1 例出现呼吸困难和缺氧、低血压、急性肾损伤等 3 至 4 级不良事件，在首次 6 周随访前缓解。
这组数据的样本极小，但它解决了一个方法论问题：当靶点是“某个具体突变肽加某个具体 HLA”时，患者筛选就从“病种”变成了“分子标签”。 这也是国内团队正在做的事——中国医学科学院肿瘤医院与北京地坛医院联合开展的 KRAS G12V／HLA-A*11:01 靶向 TCR-T 研究者发起研究，已在 2026 年 ASCO 年会上展示，第二代亲和力增强产品正在招募。
四、8 项研究、零治疗相关死亡，以及它证明不了的事
2026 年 ASCO 之后，《Cancer Immunology, Immunotherapy》刊出一篇汇总性综述，把 8 项 TCR-T 研究、5 类抗原（NY-ESO-1、MAGE 家族、PRAME、KRAS 突变、p53 突变）、6 个瘤种（滑膜肉瘤、黑色素瘤、胰腺导管腺癌、卵巢癌、头颈癌、结直肠癌）放在一起看。最醒目的安全性结果是：所有被纳入的研究里，没有一例治疗相关死亡。
这个结果值得重视，但不能过度解读。综述作者自己列出了三条硬约束：
- 几乎全是早期、单臂研究。 入组前筛过 HLA 型、确认过抗原表达，报告出来的缓解率只适用于这个被高度选择的小圈子，不能外推到同病种的普通人群。
- 跨试验不可比。 瘤种、既往治疗线数、疗效评价方法、随访时长都不同，把两个缓解率并排放是没有意义的。
- 毒性谱是“已知但不清淡”。 细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性、因正常组织低表达导致的 on-target、off-tumor 损伤，以及罕见的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，都需要在方案里预设处理路径。
五、对研发与检测的四点含义
第一，靶密度要能测，而不只是“阳性”。 免疫组化报“表达阳性”对 TCR 路线几乎没有信息量，因为决定杀伤的是“每细胞多少肽—HLA 复合物”。质谱靶向定量、或者经过验证的 HLA 呈递检测，会逐步从科研工具变成入组门槛。
第二，HLA 分型从“配型”变成“伴随诊断”。 一个 TCR 分子对应一个或少数几个 HLA 等位基因，HLA 分型不再是移植科的专属，而是细胞治疗的患者筛选入口。
第三，HLA 缺失会成为新的耐药分层项。 肿瘤可以通过下调 HLA 或 β2 微球蛋白逃开 TCR 识别，这类逃逸在 CAR 路线里不存在，在 TCR 路线里是结构性风险，需要在治疗前后监测。
第四，双抗与细胞治疗不是替代关系。 TCR 双抗是“现货”，起效快、可停药，适合快速减瘤或桥接；TCR-T 是“活药”，能扩增、能形成记忆，适合追求持久缓解。真正的问题不是选哪个，而是怎么排序。
从“认膜”到“认碎片”，TCR 路线把可靶向的蛋白池扩大了一个数量级。但它同时把门槛从“找到一个靶点”抬高到“测准一个密度、配上一个 HLA、守住一片正常组织”。这三件事，没有一件是纯粹的分子工程问题。
参考资料
- 德国德累斯顿国家肿瘤疾病中心：IMA401（TCR 双特异性）一期结果，ASCO 2026 年会（2026 年 5 月 31 日）暨《Nature Medicine》同期发表，经健康一线报道 https://m.vodjk.com/news/260612/1980823.shtml
- 美国国家癌症研究所：突变 p53 特异性 TCR-T 二期中期报告，J Immunother Cancer 2026;14(Suppl 2):A617 https://jitc.bmj.com/content/14/Suppl_2/A617
- Miao J, Wang X, Bao Y, et al. TCR-T 治疗晚期实体瘤的 8 项研究汇总，Cancer Immunology, Immunotherapy，2026，经 Bioengineer 报道 https://bioengineer.org/engineered-t-cell-receptors-push-into-solid-tumors-as-2026-asco-data-offer-hope-and-caveats
- 医药魔方：《TCR-T 技术为 KRAS 突变实体瘤治疗探索新路径》（中国医学科学院肿瘤医院／北京地坛医院 IIT 研究，ASCO 2026），2026 年 https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/ddba1fc0f16464e2665873008f28c282
本文依据会议摘要与期刊公开信息整理，涉及在研疗法，不构成治疗建议。