基因被盖上标记，就沉默了

【一天一个靶点 · 第 694 期】DNA 甲基转移酶（DNMT1 / DNMT3A / DNMT3B）

DNA 序列没变，标记却代代相传。
甲基落在启动子上，基因就沉默了。

它是什么

细胞分裂时，DNA 序列不变，但附着其上的化学标记会被复制。
DNA 甲基转移酶负责在胞嘧啶上添一个甲基，标记通常落在基因启动子的 CpG 岛上。
标记密集时，转录机器难以靠近，基因便沉默。
1 型维持旧标记，3A 与 3B 负责新建标记。

和哪些病有关

骨髓增生异常综合征起于造血干细胞的异常克隆，细胞分化受阻，成熟血细胞生成不足。
患者常表现为贫血、易感染与出血。
这类疾病里，一些抑癌基因的启动子被过度甲基化而沉默。
把标记清掉，部分基因可以重新表达，细胞得以继续分化。

谁在打它

代表药物：阿扎胞苷（Azacitidine，核苷类 DNA 甲基转移酶抑制剂）。
阿扎胞苷是胞嘧啶的类似物，掺入 DNA 后与酶形成共价加合物。
酶被牢牢锁住，无法继续甲基化，随后被蛋白酶体降解。
子代细胞的甲基化水平逐代下降，沉默的基因重新转录。
它同时掺入 RNA，干扰蛋白合成，对异常克隆有双重压力。

走到哪一步

用于骨髓增生异常综合征与部分急性髓系白血病，皮下注射或静脉给药，按周期使用。
常见反应为骨髓抑制、恶心、发热与注射部位反应。
治疗期间需定期查血常规，留意感染与出血。
起效往往需要数个周期，不能因短期无变化就停药。

一句话记住

盖上一层甲基，基因就不出声。

明天讲：叶酸受体家族

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