信号要走三层，它先点头

【一天一个靶点 · 第 701 期】MAP3K 激酶家族（MAP3K1 / RAF1 / MAP3K5）

信号从膜上传来，要经三层激酶接力。
头一级做的决定，是开火还是收手。

它是什么

细胞把外界信号传进核内，靠的是首尾相接的磷酸化反应。
MAP3K 位于链的头一级，接到 RAS 或应激信号后自身磷酸化，再磷酸化下游的 MAP2K。
MAP2K 只认 MAPK，后者进核调控转录。
三层接力，信号被逐级放大，留下多个可调控的节点。

和哪些病有关

这条通路管着增殖、分化、应激反应与炎症。
头一级的成员很多，RAF 家族响应生长因子，ASK 与 TAK 更多响应应激与炎症因子。
任一层出现持续激活的突变，细胞就失去对生长信号的节制。
黑色素瘤、甲状腺癌与部分白血病都能见到这一段的改变。

谁在打它

代表药物：尚无获批的泛家族抑制剂，已上市药物多作用于级联中段或单个成员。
已获批的抑制剂多针对级联中的某一成员，例如作用于 RAF 的口服小分子，或作用于下游 MAP2K 的曲美替尼类。
它们占住 ATP 结合口袋，阻断磷酸基转移。
由于头一级的成员共享相似的催化域，泛抑制作用会同时压住应激与炎症通路，毒性难以接受。
临床上因此走单成员路线。

走到哪一步

现有药物的适应症集中在携带特定突变的实体瘤，需先做基因检测确认。
常见反应包括皮疹、腹泻、发热与心功能下降，联合用药时更明显。
用药期间要监测左心室射血分数与肝功能。
泛家族抑制剂尚未进入临床常规。

一句话记住

三层接力，信号越传越大。

明天讲：磷酸二酯酶 3 家族

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