掐断一个酶，为何先伤淋巴细胞

【一天一个靶点 · 第 715 期】肌苷酸脱氢酶家族（IMPDH1 / IMPDH2）

免疫细胞要增殖，先得备足核苷酸。
掐住合成的那一步，它们就停下来了。

它是什么

鸟嘌呤核苷酸的从头合成有四步，第三步由肌苷酸脱氢酶催化，是整条通路的限速环节。
它把肌苷酸氧化成黄嘌呤核苷酸，同时把辅酶还原。
人体有两个亚型，一号分布很广，二号在增殖活跃的细胞中占优。
淋巴细胞几乎完全依赖从头合成，缺少补救途径。

和哪些病有关

抑制这个酶，鸟嘌呤供应迅速下降，DNA 复制受阻。
淋巴细胞对这条通路格外敏感，器官移植后的排斥反应因此可以被压住。
同样的机制也解释了副作用：骨髓与胃肠道上皮同样增殖活跃，容易受到牵连。
部分抗病毒药也借这条路发挥作用。

谁在打它

代表药物：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，体内转化为霉酚酸后抑制该酶）。
霉酚酸以非竞争方式结合酶的亚基，把辅酶从口袋里挤开，氧化反应无法进行。
鸟嘌呤核苷酸耗尽后，淋巴细胞停滞在细胞周期的合成期之前。
它还能促使活化的淋巴细胞走向凋亡，免疫抑制效果比单纯抑酶更强。
对二号亚型的抑制作用略强。

走到哪一步

口服，用于肾、肝与心脏移植后的排斥预防，也用于部分自身免疫病。
主要不良反应为腹泻、白细胞下降与感染风险升高。
它有明确致畸性，育龄女性用药前需排除妊娠并采取双重避孕。
血药浓度监测有助于在疗效与毒性之间找平衡。

一句话记住

原料断了，淋巴细胞先停。

明天讲：多药耐药转运蛋白

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