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科学家团队开发了一种靶向递送平台，可诱导小鼠肺部表达抗炎细胞因子，在不引发全身性副作用的前提下，限制呼吸道感染导致的组织损伤。完整研究成果发表于《科学·免疫学》（Science Immunology），论文题为《肺部免疫调节细胞因子基因递送可在炎症应激期间维持呼吸功能》。
本研究由剑桥大学病理学系科学家牵头，联合多家机构合作完成。论文信息显示，研究团队“开发了一款可在肺部表达抗炎细胞因子的基因递送系统，能够重建局部免疫稳态，且不会引发全身性效应”。具体而言，研究人员采用腺相关病毒（AAV）载体系统（AAV6.2-CC10），诱导“肺微环境中原位产生白细胞介素-2（IL-2）、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）及IL-10”，且实现了“外周免疫系统中未检测到相关分子表达，也未出现免疫偏移”的效果。
据开发团队介绍，该研究有望开发出用于控制多种病毒感染后炎症的新型疗法，目前已证实严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和流感病毒感染的高死亡率与感染后炎症相关。病毒感染期间的持续炎症还会提升患者继发细菌、真菌感染的风险。值得关注的是，该策略为挖掘“免疫调节细胞因子的治疗潜力”提供了新途径：此前细胞因子类生物药物的临床转化进展有限，部分原因在于细胞因子半衰期短，且存在引发多器官效应的风险。“三种受试细胞因子的实验结果均证实，该工具可实现持续的局部表达”，其效应“仅局限于肺部”，且可“实现数周的持续表达”。
论文详述了研究团队对该递送方法的表征过程，证实其仅可在特定肺上皮细胞中诱导表达，不存在脱靶富集。同时论文还披露了研究人员利用该系统，评估肺特异性表达IL-2、IL-1RA及IL-10对流感小鼠模型疾病严重程度影响的相关细节。研究结果显示，IL-2表达在感染期间未表现出显著获益，这可能与肺部保护性调节性T细胞及促炎性CD8+ T细胞的扩增有关。而IL-1RA和IL-10可减轻组织损伤，提升感染及炎症发生后的恢复效果。
此外，实验数据显示，无论是递送单一细胞因子还是三种细胞因子的混合物，均可保护小鼠免受流感相关性曲霉病的侵袭。研究人员表示，与未处理小鼠相比，接受处理的小鼠“中性粒细胞浸润减少，健康结局更优”，包括体重下降幅度更低。
后续基于人类细胞系的实验将为临床前测试奠定基础。不过该技术目前仍存在一定局限性：例如研究人员提到“我们尚未评估重复给药相同AAV载体的动力学特征”，“重复给药可能诱导产生中和抗体，阻碍后续治疗中AAV的细胞摄取”。另一挑战来自载体搭载的递送元件本身：尽管其在小鼠模型中表现优异，但“在临床患者场景中的应用价值仍有待验证”。
专业注释
- 腺相关病毒（AAV）：生命科学领域常用的安全型基因递送病毒载体
- 免疫偏移：免疫应答向特定细胞亚群方向偏移的免疫学现象
- 中和抗体：可阻断病原体/载体生物学功能的特异性抗体