曾发现激素编码基因GDF15是妊娠呕吐核心驱动因素的南加州大学（USC）研究团队，近期又识别到9个与妊娠呕吐最严重表型——妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum, HG）相关的新基因，其中6个基因此前从未被报道与该疾病存在关联。
南加州大学凯克医学院研究团队联合国际合作者开展了全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS），在全基因组范围内比较妊娠期发生妊娠剧吐与未患病女性的基因组差异。研究共分析了涵盖欧洲、亚洲、非洲、拉丁美洲裔的1万余例妊娠剧吐患者及45万余例对照的遗传数据，为解析该疾病的发病机制提供了新线索，也为患者带来了新的治疗希望。
本研究负责人、凯克医学院遗传流行病学中心人口与公共卫生科学临床助理教授玛莲娜·费卓（Marlena Fejzo）博士此前就主导了GDF15与妊娠剧吐关联的相关研究。费卓在接受《基因工程与生物技术新闻》（GEN）采访时表示：“本研究规模远大于此前的同类研究，且纳入的人群更具多样性，因此能够发现更多与妊娠剧吐相关的新基因。这些新位点将为我们探索该疾病的预测、诊断、治疗及治疗应答评估提供全新方向。”
费卓是该团队发表在《自然·遗传学》上的研究论文（题为《多族裔全基因组关联研究解析重度妊娠恶心呕吐》，doi: 10.1038/s41588-026-02564-4）的第一作者，团队在论文中指出：“候选基因在食欲调控、胰岛素信号通路、脑可塑性中的潜在作用，为探索该疾病的发病机制和治疗路径提供了新方向。”
妊娠剧吐的人群患病率约为2%，患者会出现严重的恶心呕吐症状，甚至无法正常进食。论文作者写道：“大部分妊娠都会伴随恶心呕吐症状（NVP），但0.3%~10.8%的妊娠过程中症状会严重到导致孕妇体重下降，对母婴双方都造成不良结局。”极重度的妊娠剧吐甚至可能危及生命。
长期以来妊娠剧吐一直被误解，甚至被认为是心理因素导致的，越来越多的证据表明该病具有明确的生物学和遗传基础，可导致孕妇严重营养不良，威胁母婴安全。作者进一步指出，当前的妊娠剧吐治疗方案通常难以有效改善患者症状，会增加妊娠终止、产后抑郁、自杀意念及其他母婴共病的发生风险。“因此，阐明妊娠剧吐的病因对于缓解重度妊娠恶心呕吐对母婴健康的负面影响至关重要。”
既往的发病假说主要围绕人绒毛膜促性腺激素（hCG）展开，但近年的大规模遗传学研究发现，编码与恶心呕吐相关的激素——生长分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF15）的GDF15基因与该病相关。费卓此前与国际团队合作的研究显示，GDF15与妊娠剧吐的关联核心是女性对该激素的敏感性：若女性因基因突变导致孕前体内GDF15水平较低，妊娠时的症状会更严重；而孕前GDF15水平较高的女性，妊娠时的恶心呕吐症状更轻。
研究人员在本次新发表的研究中指出：“全基因组关联研究和全外显子组关联研究均证实GDF15是妊娠剧吐最大的遗传风险因素，GDF15的罕见突变可使妊娠剧吐的发病风险升高10倍以上。”费卓向GEN解释道：“GDF15的突变非常罕见，携带该突变的人群未妊娠时体内GDF15水平异常偏低，这会导致她们妊娠时对胎盘大量分泌的GDF15高度敏感，进而升高发病风险。”
在谈及此前关于GDF15与妊娠剧吐关联的研究时，费卓进一步向GEN解释：“我们的第一项GWAS研究就发现了GDF15基因与妊娠剧吐的关联，随后发表的全外显子组测序研究发现了GDF15中与妊娠剧吐相关的突变，之后我们发表在《自然》上的研究提供了强有力的证据，证实妊娠期间GDF15水平升高引发的机体高敏感性（源于孕前循环GDF15水平偏低）是该疾病的核心驱动因素。”
在本次新公布的研究中，研究人员纳入了9项研究队列，涵盖欧洲、亚洲、非洲、拉丁美洲裔的10974例妊娠剧吐/妊娠期过度呕吐病例及461461例对照，开展了多族裔全基因组关联研究。
研究结果共识别到10个与妊娠剧吐相关的基因，其中4个为已报道的关联基因，6个为新发现的关联基因。费卓表示：“这是迄今为止规模最大的妊娠剧吐研究，因此我们能够发现此前未知的重要细节。我们纳入了多个族裔的女性群体，说明这些结果可能在更广泛的人群中具有普适性。”
4个已报道的关联基因分别是生长分化因子15编码基因GDF15、GDF15激素的受体编码基因GFRAL、以及均参与胎盘发育的胰岛素样生长因子结合蛋白7编码基因IGFBP7和孕激素受体编码基因PGR。其中与妊娠剧吐关联最强的是妊娠期间水平急剧升高的GDF15。费卓向GEN表示：“我们已经明确GDF15及其受体GFRAL是该疾病的核心驱动因素，二者所在的信号通路可诱发厌恶反应、恶心和呕吐。其他基因的关联还需要进一步研究，但现有研究提示在妊娠期间调控孕激素和/或IGFBP7可能存在安全风险，因此当前研究主要聚焦于GDF15信号通路。”
6个新发现的关联基因为解析妊娠剧吐的发病基础、开发新治疗方案提供了更多线索，包括FSHB（卵泡刺激素β亚基编码基因）、TCFL72、SLITRK1、SYN3（突触蛋白3编码基因）、IGSF11（免疫球蛋白超家族成员11编码基因）和CDH9（钙黏蛋白9编码基因）。费卓表示：“现在我们已经将已知的妊娠剧吐相关基因数量增加了一倍以上，我们可以更深入地解析该疾病背后的生物学机制，探索潜在的治疗新通路。”研究人员向GEN表示：“由于这些新的关联位点此前从未被报道，我们首先需要明确它们在正常妊娠中的作用，再将其与妊娠剧吐患者的妊娠过程进行比较。”
在新发现的基因中，TCF7L2（转录因子7样2编码基因）尤为值得关注，它是2型糖尿病最强的遗传风险因素之一，同时也与妊娠期糖尿病相关。费卓表示：“这是一个全新的靶点，目前我们还不清楚它在妊娠过程中的作用。”费卓进一步向GEN补充道：“TCF7L2是2型糖尿病相关基因，作为转录因子可能调控胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的表达，且与利拉鲁肽在肥胖人群中增强减重效果的作用相关，因此明确其在这一快速发展的治疗领域中的作用具有潜在价值。”
其他几个已识别的基因参与食欲调控、恶心反应及脑可塑性（即大脑学习和适应新信息的能力）的调控过程。费卓提出，大脑可能会将特定食物与不适感受建立关联，进而导致妊娠期间强烈、持久的食物厌恶，这一假说还需要更多研究验证。费卓向GEN表示：“其他基因与学习灵活性相关，因此我们推测它们可能在条件性味觉厌恶中发挥作用，有望成为改变或减弱习得性厌恶的新靶点。既往研究认为妊娠激素hCG是妊娠剧吐的诱因，但我们没有发现支持这一结论的证据，反而有趣的是，我们发现了该病与卵泡刺激素受体的关联。”
研究人员指出，10个候选基因中有6个（GDF15、GFRAL、IGFBP7、PGR、TCF7L2和SYN3）与恶病质相关，恶病质是一种消耗性疾病，症状与妊娠剧吐相似，包括食欲减退、体重下降、肌肉消耗。“在动物模型中调控GDF15、GFRAL、IGFBP7、PGR和TCF7L2可有效缓解恶病质症状，因此假设这些因子在妊娠剧吐中具有类似功能，那么遗传学和生物学证据均支持这些基因在妊娠恶心呕吐中发挥因果作用，且该作用具有潜在可逆性。”
研究人员还发现部分与妊娠剧吐相关的基因同时与其他妊娠不良结局相关，他们指出：“本研究还发现风险基因与不良妊娠结局存在个体层面的关联，包括妊娠时长缩短、子痫前期和出生体重异常。”
目前已有多种用于治疗妊娠剧吐的药物，但即便是最有效的昂丹司琼（商品名Zofran）也仅能为约半数患者部分缓解症状。本次新发现揭示了多个潜在治疗靶点，同时也有望根据患者的遗传特征匹配现有治疗药物。研究人员总结道：“这10个遗传关联位点为我们深入理解这一常见妊娠疾病、探索治疗通路提供了极具价值的方向，极重度妊娠剧吐会导致严重的母婴发病甚至死亡，本研究为改善这一临床问题提供了新的基础。”
费卓及其团队刚刚获批启动二甲双胍的临床试验，二甲双胍是一种广泛使用的降糖药物，可升高GDF15水平。该研究将验证孕前服用二甲双胍是否能够降低女性对GDF15的敏感性，从而减轻有妊娠剧吐病史女性的恶心呕吐症状，或预防妊娠剧吐复发。费卓向GEN表示：“我们将启动一项临床试验，针对有妊娠剧吐病史且有备孕计划的患者，在孕前升高其体内GDF15水平，降低她们对妊娠早期GDF15快速升高的敏感性。我们及其他团队的初步证据显示该方案是可行的，我们的回顾性研究发现孕前使用二甲双胍与妊娠剧吐风险显著降低相关。”
专业注释
- 妊娠剧吐（HG）：妊娠期严重恶心呕吐并发症，可致营养不良、水电解质紊乱
- 全基因组关联研究（GWAS）：通过全基因组位点扫描识别疾病相关遗传变异的研究方法
- 条件性味觉厌恶：生物体将特定食物摄入与不适感受关联后产生的长期厌恶性行为