小鼠研究显示口服小分子GLP-1受体激动剂可调控深部脑活动并降低进食渴求

图注：图片来源：Bacsica / iStock / Getty Images Plus

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）因在减重、改善代谢结局方面的显著疗效，受关注度持续攀升。其中口服小分子GLP-1受体激动剂相比注射型同类药物生物利用度更高、生产更简便，也得到了广泛关注。

弗吉尼亚大学科研人员在小鼠中开展的一项最新研究数据显示，这类新兴减重药物可通过调控大脑深部的奖赏回路抑制享乐性进食，该作用机制与此前报道的广泛调控食欲的通路相互独立。科研人员认为该通路还可成为GLP-1受体激动剂治疗物质使用障碍等其他奖赏加工功能异常的潜在靶点。

这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究细节于本周发表在《自然》（Nature）期刊，论文题为《新一代减重药物可抑制小鼠脑内奖赏回路》。研究团队在文中对多种口服小分子GLP-1受体激动剂开展了研究，包括礼来公司近期获批的奥福格鲁肽（orfoglipron，商品名Foundayo），以及辉瑞公司2025年宣布终止开发的口服GLP-1受体激动剂达诺鲁肽（danuglipron）。

此前探索司美格鲁肽等大分子肽类GLP-1受体激动剂脑部效应的研究发现，这类药物可通过激活下丘脑与后脑的神经环路抑制饥饿驱动的进食行为，但小分子GLP-1受体激动剂的作用机制尚不明确。NIH下属国家药物滥用研究所临床主任Lorenzo Leggio（医学博士、哲学博士）表示：“随着这类药物可及性持续提升、患者用药量不断增长，明确其效应背后的神经机制至关重要。”

本次研究推动科研人员向该目标更近了一步。论文显示，科研人员首先通过基因编辑改造小鼠的GLP-1受体，使其更接近人类受体特征，随后给小鼠给药奥福格鲁肽或达诺鲁肽，识别药物诱导激活的脑区。结果显示，除了激活已知通路外，这类药物还可激活杏仁核中央区——该脑区与欲望调控相关，位于大脑更深处，此前科研人员认为GLP-1受体激动剂无法直接到达该区域。进一步试验显示，杏仁核中央区被激活后，会在享乐性进食过程中减少多巴胺向脑奖赏回路关键枢纽的释放。

共同通讯作者、弗吉尼亚大学生物学教授Ali Guler（哲学博士）表示：“我们此前已经明确GLP-1类药物可抑制能量需求驱动的进食行为，而现在看来，口服小分子GLP-1受体激动剂还可通过激活脑奖赏回路，降低愉悦性进食的驱动力。”

鉴于这类药物对愉悦性进食的调控效应，未来研究可探索小分子GLP-1受体激动剂是否还能抑制对其他成瘾性物质的渴求，该团队希望在后续聚焦物质使用障碍的研究中解答这一问题。

专业注释

1. 享乐性进食：非能量需求驱动、以获取愉悦感为目的的进食行为
2. 奖赏回路：脑内调控愉悦感、动机与渴求的功能神经环路