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在发表于《细胞》（Cell）、题为《RegVelo：整合基因调控信息的单细胞动态分析模型》（RegVelo: gene-regulatory-informed dynamics of single cells）的最新研究中，斯托瓦斯医学研究所的研究人员开发了一种新型AI模型，打通了此前相对独立的两个单细胞生物学研究领域：细胞动态变化时序预测，以及调控该变化过程的基因调控网络（gene regulatory network, GRN）推断。
该研究共同通讯作者、斯托瓦斯研究所研究员塔蒂亚娜·绍卡-斯彭格勒（Tatjana Sauka-Spengler）博士表示：“试想如果获得早期发育阶段的细胞群，结合特定的调控指令，就可以在体外（in vitro）以高度接近生理状态的方式诱导分化出所需细胞类型，这些细胞后续可用于再生医学领域的细胞治疗。”
传统发育生物学研究通常将发育过程拆解为一系列静态的细胞状态快照，而RegVelo可模拟细胞命运决定如何随时间、空间维度编码于基因调控网络中，以及驱动细胞状态转换的核心调控因子。在斑马鱼神经嵴发育研究中，RegVelo识别出了色素细胞形成的早期驱动因子tfec，还发现了一个此前未知的色素细胞命运调控因子elf1。神经嵴是重要的发育结构，可分化产生多种细胞类型，包括色素细胞、颅面部组织以及外周神经系统的组成部分。
CRISPR/Cas9介导的基因敲除实验以及单细胞扰动测序（Perturb-seq）结果验证了模型的预测，表明该模型不仅可以描述发育动态变化，还能产生具有生物学意义的研究假设，且这些假设可在活体系统中得到验证。
斯托瓦斯研究所所长兼首席科学官亚历杭德罗·桑切斯·阿尔瓦拉多（Alejandro Sánchez Alvarado）博士表示，RegVelo的应用价值“远超”神经嵴细胞研究范畴，可适配所有存在细胞动态变化的研究体系，涵盖基础发育生物学研究、肿瘤发生轨迹模拟，以及可为临床治疗提供参考的细胞转归预测等场景。
桑切斯·阿尔瓦拉多补充道：“绍卡-斯彭格勒及其合作者开发了一种极具创新性的单细胞数据处理方法，它可以帮助我们推断每个调控元件在时空维度上的最可能变化路径，还可以通过深度学习预测这些动态过程并开展实验验证。”
单细胞生物学研究的发展使得研究人员能够绘制分辨率越来越高的发育图谱。RNA速度分析方法可帮助研究人员预测细胞在发育轨迹中的动态变化过程，而基因调控网络分析方法可识别基因之间的调控关系，但此前这两类方法通常独立并行使用，未进行整合。
该研究共同通讯作者、亥姆霍兹慕尼黑中心计算生物学研究所所长法比安·泰斯（Fabian Theis）博士表示：“长期以来，细胞动态建模和基因调控建模工作大多相互独立，RegVelo将这两个研究方向进行了整合，我们不仅可以探究细胞的变化规律，还能明确是哪些调控互作驱动了这些变化。”
该分析框架可同时对剪接动力学和基因调控关系进行联合建模，帮助研究人员绘制细胞发育的隐式时间线，预测细胞在不同状态间的转换规律，还可测试特定调控因子受扰动后可能产生的生物学效应。
该框架还可整合更多调控维度的信息，包括染色质状态、蛋白活性以及其他多组学测量数据。本研究的局限性包括对潜态时间、调控互作的简化假设，以及较高的计算成本，但研究结果已充分证明了该技术原理的可行性与应用价值。
绍卡-斯彭格勒表示：“当细胞状态动态建模与基因调控研究直接关联后，我们就可以更深入地探究生物学机制，进而获得新的研究发现。”
专业注释
- 神经嵴：脊椎动物发育过程中的临时性多能细胞群
- Perturb-seq：整合CRISPR扰动与单细胞测序的功能基因组技术
- RNA速度：基于mRNA剪接状态预测细胞变化方向的分析方法
- 潜态时间：单细胞分析中表征细胞发育阶段的虚拟时间变量