图注：癌细胞与T细胞示意图。[图片来源：ROGER HARRIS/科学图片库/盖蒂图片社]
加州大学圣地亚哥分校（UCSD）科学家发表的最新研究揭示了T细胞耗竭的一个全新潜在诱因，相关小鼠研究成果发表于《细胞》（Cell）期刊，论文题为《蛋白质稳态维持T细胞分化潜能及肿瘤浸润淋巴细胞功能》（Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function）。
T细胞是免疫系统的核心效应组分，但其防御能力存在上限。在杀伤癌细胞的过程中，T细胞常出现功能耗竭，进入失活状态。当前肿瘤免疫疗法的核心研究方向之一，就是逆转T细胞的耗竭状态，使其恢复抗肿瘤活性。由加州大学圣地亚哥分校分子生物学教授阿南达·戈德拉斯（Ananda Goldrath）博士团队及合作研究者完成的这项《细胞》新研究表明，T细胞耗竭的潜在解决方案可能与蛋白循环通路相关。
具体而言，该研究成果围绕蛋白质稳态（proteostasis）展开：蛋白质稳态是调控细胞内蛋白质正确合成、转运及降解的一系列细胞过程网络，该网络的核心功能组分之一就是蛋白循环系统——正常生理状态下，细胞会持续降解衰老、受损的蛋白质，以保存能量，并利用氨基酸原料合成新的蛋白质。研究团队发现，蛋白循环功能受损是导致T细胞耗竭的意外诱因。
论文第一作者、戈德拉斯实验室博士后研究员妮可·沙尔平（Nicole Scharping）博士表示：“我们发现耗竭T细胞的蛋白循环通路完全失序，导致受损、错误折叠的蛋白大量堆积，无法被清除。”此外，研究人员还找到了逆转错误折叠蛋白堆积的方法：修复受损的循环功能，恢复正常蛋白质稳态。沙尔平解释称，这一目标可通过“标记-分拣”机制实现：E3连接酶（E3 ligase）在蛋白循环系统中承担“标记器”的功能，可给衰老蛋白打上降解标签，引导细胞对其进行降解。
“耗竭T细胞中，大量这类E3连接酶的表达被关闭，蛋白循环过程完全停滞。”沙尔平表示。在对数千种蛋白进行筛选后，研究人员锁定了NEURL3、RNF149和WSB1三种E3连接酶，它们是恢复T细胞蛋白循环功能的关键分子。“当我们回补这些特异性E3连接酶后，蛋白堆积被清除，T细胞恢复了功能，其肿瘤清除能力显著提升。”尽管该研究是在小鼠模型中开展的，研究人员表示类似策略可用于开发人类肿瘤免疫治疗方案。
值得注意的是，该研究结果也可拓展至其他疾病领域，因为蛋白加工受损并非耗竭T细胞独有。戈德拉斯表示：“我们认为这种蛋白质稳态丧失的特征，与帕金森病、阿尔茨海默病等蛋白聚集类疾病中神经元的病理改变高度相似。逆转T细胞耗竭不仅可提升其对肿瘤的应答能力，还可增强其对慢性感染的应答效果。”
专业注释
- T细胞耗竭：慢性抗原持续刺激下T细胞功能进行性丧失的病理状态
- 蛋白质稳态：细胞维持蛋白组功能正常的合成-折叠-降解调控网络
- E3连接酶：介导蛋白泛素化修饰、靶向降解的关键酶类