拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家表示，他们是全球首个解析出可中和麻疹病毒（MeV）的人源单克隆抗体（mAb）的团队。这些抗体来源于数年前接种过麻腮风（MMR）疫苗的个体的记忆B免疫细胞，可结合病毒表面关键的血凝素（H）蛋白和融合（F）蛋白，阻止病毒进入宿主细胞。
由LJI教授、所长兼首席执行官Erica Ollmann Saphire博士带领的研究团队表示，这批新的人源抗体库可作为未来麻疹感染临床治疗方案的研发基础。在他们最新报道的研究中，团队证实，在麻疹感染啮齿动物模型中输注上述抗体可使病毒载量降低500倍。
Saphire表示：“这些抗体既可作为预防用药，保护个体免于初始感染，也可在病毒暴露后用作治疗方案，对抗麻疹感染。为个体输注这些抗体，相当于直接为其提供所需的免疫保护。”
他们的研究题为《靶向麻疹病毒血凝素与融合表面蛋白的人源中和抗体》，发表于《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe），团队在研究中总结道：“对这些全人源单克隆抗体的解析为针对再度流行的麻疹病毒开展预防或治疗干预提供了新路径。”
作者在文中写道：“麻疹病毒是一种传染性极强的副黏病毒，可引发严重并发症甚至死亡，婴幼儿群体风险尤其高。基于A型基因型麻疹病毒毒株开发的减毒活疫苗可使接种者获得终身免疫力，其诱导产生的保护性抗体可对抗目前流行的全部24种麻疹病毒基因型。”
但近年来，疫苗接种率下降导致美国及全球多地暴发致死性麻疹疫情。麻疹病例的激增对数百万无法接种麻疹疫苗的人群而言尤为危险。尽管麻疹疫苗安全性和有效性极佳，但其成分中含有减毒活病毒，这意味着免疫功能低下人群，如妊娠群体、接受化疗的患者（包括儿童）均不能接种该疫苗。低龄儿童同样面临风险：婴儿需满12月龄才可接种麻疹疫苗，美国大多数儿童直至6岁才完成麻疹疫苗的全程接种。
Saphire表示：“越来越多的人群无法接种疫苗或未完成全程接种，而这些无法接种或暂未达到接种年龄的群体，恰恰是麻疹感染后重症甚至死亡风险最高的人群。”
此前麻疹疫苗的人群覆盖率足够高，因此未接种群体的病毒暴露风险极低，但遗憾的是，这种人群保护效应——即群体免疫已不复存在。LJI的科学家正致力于为这类最高危人群寻找治疗方案。
目前尚无针对麻疹患者的特异性治疗方案，这项新研究证实单克隆抗体疗法是可行的选择。单克隆抗体疗法含有大量拷贝的中和抗体，目前已被广泛应用于多种感染性疾病的治疗，甚至婴儿每年也会接受单克隆抗体疗法以预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染。
为开发麻疹的单克隆抗体疗法，研究人员需要明确人源抗体对抗病毒的具体机制，但正如他们指出的：“尽管麻疹病毒在全球流行，疫苗也得到广泛应用，但目前针对人体抗体应答的图谱研究极少，我们尚不清楚麻疹疫苗接种或自然感染诱导产生的人源抗体如何识别病毒、为人体提供保护。”
Saphire及其团队首先利用冷冻电子显微镜（冷冻电镜，cryo-EM）成像技术，首次捕捉到了抗体结合麻疹病毒的过程。他们首先对小鼠抗体开展研究，相关成果已发表于近期的一篇论文中，该初步研究明确了麻疹病毒易受抗体攻击的位点，证实小鼠抗体可结合病毒的融合蛋白，阻断病毒进入细胞。
为明确人源抗体是否可发挥相同作用，研究人员分析了一名临床研究志愿者的血液样本。他们解释道：“我们评估了15名接种过MMR疫苗的供者的多克隆抗麻疹病毒应答，以筛选出存在疫苗诱导的保护性循环抗体的个体。”最终入选的是一名56岁的女性志愿者，她多年前接种过麻疹疫苗，体内已存在可对抗麻疹病毒的抗体，该个体“表现出最高水平的多克隆应答，且拥有数量最多的靶向H蛋白和F蛋白的反应性记忆B细胞”。
从该份血液样本中，LJI的科学家分离出了结合麻疹病毒融合蛋白的抗体，以及结合病毒血凝素蛋白的其他抗体，随后他们捕捉到了这些抗体与麻疹病毒结合的三维结构图像。研究第一作者、LJI讲师Dawid Zyla博士表示：“我们发现这些抗体的效力极强，比学术会议上报道的同类分子高出两个数量级。”
麻疹病毒是一种形态可变的病毒，当它接触人体细胞时会发生构象展开，暴露可与宿主细胞膜融合的病毒元件。这项新研究显示，靶向融合蛋白的抗体可将该蛋白锁定在原有构象，使病毒无法发生形态变化，进而不能感染宿主细胞。下一步研究团队在临床前动物模型中测试了这些抗体的效力，俄亥俄州立大学的合作研究者在棉鼠中开展了核心实验，结果显示，4种先导抗体无论在麻疹暴露前给药，还是在麻疹病毒感染后24~48小时内给药，均可降低病毒载量。其中名为3A12的抗体可结合F蛋白上的一个位点，给药后循环中甚至检测不到病毒存在。
尽管仍需开展更多研究，研究人员认为这些抗体是对抗麻疹的极具潜力的工具。他们解析获得的抗体结构图像为开发全球首款麻疹暴露前/暴露后治疗方案提供了所需的基础材料。Saphire表示：“现在我们明确了研发方向，也获得了所需的抗体。”
作者在论文中指出：“本研究鉴定出的保护性单克隆抗体靶向4种不同的非竞争表位，可被开发为联合疗法，以提升治疗效力、维持持久保护、降低病毒逃逸风险……这些人源单克隆抗体可识别病毒保守位点，通过互补机制抑制麻疹病毒，为开发应对全球麻疹感染激增所亟需的治疗方案奠定了基础。”
专业注释
- 麻腮风（MMR）疫苗：预防麻疹、腮腺炎、风疹的联合减毒活疫苗
- 冷冻电镜：解析生物大分子高分辨率三维结构的成像技术
- 表位：抗原中可被抗体识别结合的特定结构区域