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乔治城大学隆巴迪综合癌症中心的研究人员发现了一种新机制，或可解释老年乳腺癌患者预后更差的原因。该研究在多种小鼠乳腺癌模型及人类乳腺癌样本中证实，晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）——一种可放大炎症信号的细胞表面受体，其活性会随肿瘤转移进展持续升高。此外研究结果提示，抑制RAGE或可成为老年乳腺癌患者耐受性良好的辅助治疗方案。
“我们的研究填补了领域内的重要空白，证实衰老会显著增加乳腺癌转移风险，且这一效应依赖于RAGE——这种细胞表面受体可驱动炎症反应。”乔治城大学隆巴迪中心肿瘤学副教授Barry Hudson博士表示，“绝大多数实验室研究采用年轻小鼠开展实验，这限制了我们对衰老本身如何改变宿主微环境的理解，包括免疫功能、慢性炎症状态等，而这些因素反过来会调控肿瘤的生物学行为。”Hudson是该研究的通讯作者，相关论文发表于《通讯·生物学》（Communications Biology），题为《衰老通过RAGE依赖途径促进乳腺癌转移》。作者在论文中总结道，研究结果“证实RAGE是衰老与转移之间的机制连接点，也是老年乳腺癌患者的潜在治疗靶点”。该研究成果还将被纳入《自然》（Nature）系列特刊《癌症与衰老》。
年龄是成人癌症（包括乳腺癌）最主要的风险因素，近半数新发乳腺癌病例、超半数乳腺癌特异性死亡病例均发生于65岁及以上女性。尽管筛查和治疗技术的进步提升了患者生存率，但老年女性的乳腺癌特异性死亡率仍持续处于较高水平。研究团队补充道：“尽管越来越多证据显示小鼠乳腺癌模型的转移风险随宿主年龄升高而增加，但这一现象的潜在机制尚未被阐明，亟需进一步的机制研究。”
尽管乳腺癌在老年女性中更为高发，但绝大多数小鼠模型癌症研究采用2~3月龄的年轻成年小鼠，其生理年龄仅相当于人类的15~20岁。Hudson及其团队的这项新研究得益于特殊的时间契机：新冠疫情期间实验室活动减少，该团队的部分小鼠种群的饲养时长超出了原定计划，这为研究老年动物的肿瘤发生提供了难得的机会——通常这类研究难度高、成本高昂，也让研究人员能够直接对比肿瘤在年轻小鼠和老年小鼠中的生物学行为差异。
RAGE是一种促炎分子，目前已被列为多种衰老相关疾病的治疗靶点，包括各类癌症、心血管疾病及神经退行性疾病。
研究人员采用三种不同的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）小鼠模型开展实验，发现尽管原发肿瘤的生长速率相近，老年小鼠的肺转移水平显著高于年轻小鼠。研究团队进一步证实，在小鼠体内敲除编码RAGE的基因后，这种年龄相关的转移升高现象几乎被完全消除。
研究发现，衰老会升高可激活RAGE的炎症分子水平，包括存在于原发肿瘤和转移位点的S100蛋白、高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1），这些变化会提升肿瘤细胞的侵袭和扩散能力。“这些结果表明，衰老不仅会增加癌症风险，还会主动改变机体内环境，促进肿瘤扩散。”Hudson表示，“RAGE似乎是这些有害的衰老相关通路的关键介质。”作者在论文中指出，他们的数据“提示衰老会在肿瘤及其微环境中激活多种促转移进程，而RAGE是老年宿主体内这些炎症及促肿瘤通路被诱导激活的必要条件”。
研究团队还分析了超1000例乳腺癌患者的临床数据，发现编码RAGE的基因AGER的高表达、以及相关炎症特征基因集的富集，与患者更差的预后相关，证实了上述研究结果的临床相关性。研究人员指出：“在人类乳腺癌样本中，AGER高表达、以及小鼠肿瘤来源的衰老相关与RAGE相关基因特征的富集，可预测患者更差的预后，这一现象在老年女性中尤为显著……综合来看，这些数据表明，在老年乳腺癌患者中，肿瘤内RAGE过表达会放大衰老相关的转录程序，将年龄依赖性炎症与转移进展关联起来。”
目前已有多项研究探索RAGE作为多种衰老相关疾病治疗靶点的潜力，凸显了其在癌症领域的应用价值。在前期工作中，研究人员已证实RAGE抑制剂TTP488（阿泽利拉冈，azeliragon）可在临床前模型中抑制乳腺癌转移。在本研究中，他们在实验室中测试了该药物，发现TTP488可降低老年小鼠血清诱导的肿瘤细胞侵袭能力。研究团队提到：“采用TTP488（又称PF-04494700、阿泽利拉冈）对RAGE进行药理学抑制，可抑制肿瘤细胞向老年血清的迁移和侵袭，进一步证实RAGE信号是年龄依赖性转移的必要条件。”
隆巴迪中心目前正在开展一项临床研究，评估TTP488在接受化疗的乳腺癌患者中的应用效果，重点关注药物安全性和认知结局。该药物在人体中已展现出良好的安全性特征，是后续研究的最优选择。作者写道：“TTP488在针对阿尔茨海默病老年患者的I/II期临床研究中展现出极佳的安全性特征，支持其老药新用的潜力。RAGE抑制剂治疗或可提供一种耐受性良好的方案，对抗炎性衰老（inflammaging），改善老年癌症患者的预后——这类患者往往因治疗毒性面临有限的治疗选择。”
注释：炎性衰老指衰老伴随的慢性低水平炎症状态。
Hudson补充道：“这项研究凸显了宿主微环境在癌症发生发展中的重要性。尽管通常认为癌症主要由肿瘤细胞内在的突变驱动，但衰老、炎症等系统性因素在调控肿瘤生物学行为中发挥关键作用。绝大多数癌症死亡病例源于肿瘤扩散至其他器官，因此理解这些影响因素或可帮助我们找到限制转移的新策略。”