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美国西奈山伊坎医学院领衔的研究团队发现，大量肠道细菌采用一种灵活的生存策略——即表观遗传“风险对冲”，来抵御抗生素暴露、饮食改变等外界干扰。
研究人员通过对婴儿肠道微生物组的分析发现，微生物可在不同功能状态间切换，而非仅依赖基因突变应对环境变化。此前仅在致病菌中观察到风险对冲现象，本研究首次证实该策略广泛存在于构成健康人肠道的有益微生物中。
该研究揭示了此前未知的微生物组生物学调控层面，或可解释益生菌、粪便微生物群移植（FMT）的疗效存在明显个体差异的原因。
西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学教授、基因组人工智能与微生物组医学中心主任方刚（Gang Fang）博士是该团队发表于《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）的论文的资深及通讯作者，论文标题为《肠道微生物组的表观遗传相位变异增强细菌适应性》。
研究人员指出，人类肠道微生物组持续受到药物、疾病、饮食变化的干扰，但通常可自行恢复。“针对这些外界变化，肠道微生物组展现出惊人的适应能力”，研究人员在文中写道，“阐明这种适应能力对于理解肠道微生物组与宿主生理的动态关联，尤其是其与人类健康和疾病的关系至关重要。”
此前学界普遍将这种恢复力归因于长期积累的基因突变。但作者指出：“另一种细菌适应机制涉及DNA甲基化，该修饰可调控基因表达、提升克隆异质性、介导表观遗传相位变异（ePV，菌株内导致表型差异的表观遗传变异。目前已在人类致病菌中解析了ePV的特征，但其在共生菌中的功能尚不明确）。”
方刚表示：“我们的研究发现还存在另一种作用机制。即便在遗传背景完全一致的同一细菌类群中，也有一小部分细胞处于不同的表观遗传状态：DNA上的化学修饰标签在不改变遗传密码本身的情况下调控基因的开闭。这意味着部分细胞已预先编程可对胁迫产生不同应答，当环境突然变化时，整个菌群就具备了内在的生存优势。”
因此当抗生素等胁迫因素出现时，这一小部分亚群因为已具备生存预适应能力，可快速成为优势菌群。当环境再次变化时，菌群结构又可恢复原状。这种可逆策略被称为“风险对冲”，可让微生物群落快速适应不确定的环境变化。
研究人员结合先进DNA测序技术、大规模数据分析及实验室实验开展本研究：他们采用长读长测序技术分析了婴儿抗生素治疗前后的粪便样本，以及FMT供体-受体配对样本，该方法可同时检测遗传结构和表观遗传修饰。
研究人员随后分析了已发表研究中超过2300份微生物组样本，明确该现象在不同人群和不同细菌物种中的普遍程度。为详细解析其机制，团队分离出一株有益肠道细菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），追踪其表观遗传状态在不同抗生素暴露下的变化，鉴定出了参与该过程的特定基因。
研究人员表示：“聚焦该株嗜黏蛋白阿克曼菌分离株，我们发现一种特定ePV可调控mucC基因，该基因功能尚不明确，但其异源表达可通过风险对冲策略提升细菌的抗生素耐受性。我们的研究结果表明，在人类肠道中，ePV可帮助细菌种群在定殖新宿主的瓶颈期、或抗生素暴露导致的严重扰动后恢复异质性。”
方刚指出：“我们的研究首次系统性证实了人类肠道微生物组中普遍存在表观遗传风险对冲现象，同时在一株有益菌中鉴定出调控该开关的特定基因，且证实该过程是可逆的：可根据抗生素暴露的类型发生不同方向的转换。我们对小亚群的优势替换速度感到震惊，部分情况下，占比不足1%的细菌可在环境变化后成为优势菌群。”
研究团队还发现，此前被认为属于同一菌株的细菌内部存在显著多样性，即便亲缘关系极近的细胞也可能具有不同的行为模式、基因活性和胁迫应答特征，这表明我们对微生物组深层层面的认知仍存在大量空白。该发现也解释了为何微生物组既有较强恢复力又难以预测，以及基于微生物组的治疗疗效存在差异的原因。
方刚补充道：“同时，我们的研究并非提示人们在有医疗需求时避免使用抗生素，也不支持或反对任何特定益生菌的使用。我们的研究旨在解析基础生物学机制，而非改变现有临床诊疗方案。”
研究团队指出：“与遗传相位变异相比，ePV在提升克隆异质性方面具有多项优势。ePV的可逆性无需改变DNA序列，也不会产生突变成本，是单个菌株适应多种胁迫的额外途径。我们的结果表明，在人类肠道中，ePV可帮助细菌种群在定殖新宿主的瓶颈期、或抗生素暴露导致的严重扰动后恢复异质性。”
这些发现对人类健康具有多项重要启示。在益生菌领域，益生菌胶囊中的细菌与可成功定殖肠道的细菌可能处于不同的功能状态，这可能是其疗效不一致的潜在原因。方刚表示：“最终我们的目标是设计出更易在肠道定殖的益生菌，开发出支持有益菌生长同时抑制有害菌的疗法。”
对于FMT疗法，供体和受体之间表观遗传状态的差异可能会影响微生物移植的效果。而在抗生素治疗后恢复层面，部分肠道细菌可在抗生素治疗中存活，并非因为其具备遗传耐药性，而是因为部分亚群已处于保护性表观遗传状态，可在治疗结束后快速恢复菌群。
研究团队计划未来对更大规模的患者群体开展长期随访，尤其是抗生素治疗和FMT的围治疗期及治疗后阶段。他们还将探究其他肠道细菌中是否存在类似机制，以及如何利用这些表观遗传开关。研究人员表示，长期来看，理解并潜在调控这些可逆开关可开发出更有效的微生物组疗法。
研究人员指出：“这些ePV驱动的调控机制为靶向表观遗传干预以提升有益菌的目标功能提供了新的机遇。例如，通过操纵ePV，我们可策略性提升有益菌的恢复力和功能能力，这或可提高益生菌定殖的成功率，以及微生物组相关疾病的治疗疗效。”
专业注释
- 表观遗传相位变异（ePV）：不改变DNA序列的可逆基因表达调控机制
- 嗜黏蛋白阿克曼菌：人体肠道核心有益菌，可降解肠道黏液层
- 粪便微生物群移植（FMT）：将健康供体粪便菌群移植至患者肠道的疗法