图注：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一类脱髓鞘疾病，患者神经细胞的绝缘髓鞘结构受损。图中橙色为小胶质细胞，可攻击形成神经元轴突周围绝缘髓鞘的少突胶质细胞，最终导致髓鞘破坏、神经功能丧失。[图片来源：Selyanegra/Getty Images]
美国有超过100万人罹患多发性硬化（MS），该病可累及大脑、视神经和脊髓，典型临床表现包括重度疲乏、肌肉痉挛和视力障碍，上述症状可急性发作，随后在数天、数月甚至数年内缓解。明确MS神经系统损伤的潜在机制是开发新型治疗方案的核心。
一项发表于《自然·通讯》（Nature Communications）、题为《小鼠脱髓鞘模型与多发性硬化病灶的比较转录组学分析》的最新研究，对目前广泛用于MS小鼠模型髓鞘丢失与再生研究的两种主流造模方法——铜腙（cuprizone, CPZ）模型和溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）模型进行了比较分析。
圣母大学加拉格尔助理教授Katrina Adams博士长期致力于髓鞘丢失与再生对MS病程进展的调控作用研究。髓鞘是一类包裹神经细胞的脂质成分，包绕在大脑神经元轴突外周，可保障神经系统内信息传递所需电信号的正常传导。MS患者髓鞘丢失后引发的损伤与肿胀会形成特征性的“病灶”，其大小、数量和在神经系统中的分布存在高度异质性。
Adams表示：“我们对这两种髓鞘丢失与再生模型的分析基于扎实的科学证据，绘制了相关研究的参考路线图，有望推动MS及相关疾病的研究进展。”
尽管CPZ和LPC模型均可诱导髓鞘降解，但二者髓鞘丢失的时间进程与分布特征存在差异：CPZ可在数周内诱导广泛的髓鞘丢失，而LPC可在数天内诱导局灶性病灶形成。这项由美国国家多发性硬化学会资助的最新研究明确了两种模型的适用场景，可根据研究关注的MS病理特征选择更适配的模型。
Adams解释道：“如果研究聚焦髓鞘生成细胞在MS中的病理变化——比如细胞是否处于应激状态、发生凋亡或启动修复程序——那么CPZ模型更适用，因为该模型的髓鞘丢失过程更平缓。如果研究关注响应髓鞘丢失的免疫细胞特征，LPC模型可能更优，因为其诱导的免疫应答比CPZ模型更强烈。”
研究团队还将两种临床前模型的病灶特征与人类MS组织样本数据进行了比对分析，通过单细胞RNA测序构建了各类组织的基因表达谱，以解析脱髓鞘过程中发生的基因表达改变。
“通过将两种模型的特征与真实患者病变组织的特征进行匹配，我们可以确保研究靶向的是真正导致人类发病的病理机制。目前潜在的研究方向非常多，我们需要确保所选择的方向与MS患者的临床需求直接相关。”Adams补充道。
除表型差异外，两种模型病变细胞的基因表达改变模式也存在差异，这是Adams研究团队未来的重点探索方向。
由于MS急性发作主要由免疫系统对病灶的应答触发，目前临床治疗主要以抑制自身免疫应答为主。促进MS病灶内丢失髓鞘的再生是极具前景但尚未实现的药物研发方向。
“合理选择这两种临床前模型对将基础研究发现转化为可修复髓鞘的治疗手段至关重要。我们需要更深入地理解脱髓鞘的完整过程，才能针对这一致残性疾病的核心病因开展治疗。”Adams表示。
专业注释
- 铜腙（CPZ）模型：常用的小鼠中枢广泛脱髓鞘研究模型
- 溶血磷脂酰胆碱（LPC）模型：常用的小鼠局灶脱髓鞘研究模型