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由伦敦国王学院与波尔图大学研究人员牵头的一项研究绘制了脑内组胺系统的图谱。组胺是大众更常将其与过敏反应关联的分子，它在脑功能中还承担着另一项尚不明确的独立作用。这项新研究填补了该领域空白，构建了首份从遗传层面延伸至行为及相关心理健康疾病的多尺度组胺系统图谱。
上述研究结果为理解这一常被忽视的化学系统如何调控脑功能提供了新框架，同时可为抑郁症、注意缺陷多动障碍（ADHD）、精神分裂症等组胺相关疾病的治疗策略开发提供新方向。本研究由英国国家健康与护理研究所（NIHR）莫兹利生物医学研究中心资助。
伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究所（IoPPN）访问高级研究员丹尼尔·马丁斯（Daniel Martins）医学博士、哲学博士表示：“这项工作为后续研究奠定了关键基础。通过整合分子生物学、脑成像与计算分析手段，该研究为理解人脑内神经递质系统的组织模式提供了全新视角。随着神经科学领域向更整合、更个性化的心理健康模型方向发展，对组胺这类系统的理解可能会成为解锁新型诊断与治疗方案的核心。”
马丁斯是该团队发表于《自然·心理健康》（Nature Mental Health）的论文的第一兼通讯作者，论文题为《绘制人脑组胺通路网络在认知与精神疾病层面的关联》。研究团队在论文中总结道：“本研究利用转录组学、神经影像学及功能数据集，对人脑组胺能系统进行了整合表征，明确了其分子组织模式，以及它与认知、精神疾病相关脑功能的关联。”
研究人员解释道，组胺是一类神经递质，是神经元之间实现信号交流的核心分子。“神经元分泌的组胺作为神经调质，可对多个神经递质系统产生广泛影响，在脑功能调控中发挥关键作用。”但过往神经科学研究普遍聚焦于多巴胺、5-羟色胺等其他神经递质系统。
正如研究人员所述，目前人脑组胺系统的组织模式仍未被完全阐明。但已有研究显示，组胺能系统失调与焦虑、抑郁、精神分裂症、孤独症谱系障碍（ASD）等多种神经精神疾病，以及阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病相关。“因此，靶向脑组胺系统作为上述疾病的潜在新型治疗策略已受到广泛关注，旨在调控组胺受体活性的药物干预手段在临床前模型中已展现出应用前景。”
组胺通过4种已知的组胺受体发挥作用，受体类型决定了组胺信号对接收信号的神经元的调控效应。每一种组胺受体——组胺H₁受体（由HRH1基因编码）、H₂受体（HRH2编码）、H₃受体（HRH3编码）、H₄受体（HRH4编码）——分别介导不同的功能。在本次研究中，马丁斯及其团队开展了多模态分析，整合转录组学、神经影像学、发育与功能数据集，绘制了组胺能系统的结构图谱。
为构建组胺脑内作用的全面图谱，研究人员首先将遗传与分子数据与脑实体结构图谱进行了整合。
该分析明确了哪些脑区接收的组胺系统输入更多，以及哪些脑区对组胺的响应能力更强。随后研究人员将这些分子数据与活体受试者组胺受体的正电子发射断层扫描（PET）成像结果，以及将脑区与特定认知过程、心理健康疾病相关联的功能神经影像数据库进行了匹配。正电子发射断层扫描可通过实时追踪微量放射性示踪剂的分布，反映脑不同区域的活动状态。
研究结果显示，不同的组胺受体分别表达于上调神经元活动（兴奋性）或下调神经元活动（抑制性）的脑细胞上。“研究结果表明，组胺相关基因具有独特的细胞与脑区表达谱，与已知的组胺能神经解剖结构及功能高度吻合，”研究人员在论文中写道，“在单细胞层面，组胺H₁受体与H₂受体富集于兴奋性神经元，而H₃受体则优先表达于抑制性神经元群。”这一结果提示，组胺可能在维持兴奋-抑制平衡中发挥重要作用，而该平衡是脑功能正常运转的基础特性。
组胺相关基因表达水平更高的脑区，始终与情绪调控、应激与恐惧响应、决策、冲动性、奖赏、睡眠、记忆等生理过程相关。
组胺相关基因活性最高的脑区，也与注意缺陷多动障碍、重性抑郁障碍、精神分裂症、神经性厌食症等多种精神疾病的受累脑区存在显著重叠，这与此前提出的组胺与上述疾病相关的假说相符。研究人员总结道：“通过将组胺能基因表达与脑细胞类型、神经递质系统、认知域及精神疾病相关联，这些相关性研究结果为组胺在脑结构组织、神经发育及心理健康中的核心作用提出了多项假说，后续应优先开展机制实验研究，验证二者的因果关联。”
马丁斯表示：“目前临床精神疾病治疗主要靶向5-羟色胺、多巴胺等神经递质，而组胺与这些系统存在密切相互作用，可调控其活性。本研究绘制了组胺相关通路的详细图谱，为开发更直接靶向该系统的治疗方案提供了新契机，尤其适用于认知功能障碍、疲乏、动机减退等症状的干预。”
尽管这些研究结果并未证实直接的因果作用，但提示组胺信号可能是上述疾病中脑区易感性的影响因素之一。这与精神病学领域日益受到认可的观点一致：心理健康疾病并非由单一化学物质失衡导致，而是多个相互作用的脑系统共同失调的结果。
这份新图谱为这一此前研究较少的分子绘制了神经层面的全景，为后续研究组胺在不同细胞类型、不同脑区中的具体功能开辟了新方向。
本研究的资深作者、伦敦国王学院IoPPN神经影像学教授史蒂夫·威廉姆斯（Steve Williams）哲学博士表示：“我们需要强调，这些研究结果仅用于生成新假说，基于大规模数据集仅能捕获关联模式而非直接机制。”后续研究将聚焦于检测活体受试者体内组胺信号的变化，例如通过药物干预或纵向成像手段开展相关研究。
论文共同作者、伦敦国王学院IoPPN神经科学临床高级讲师丹尼尔·范·瓦梅伦（Daniel Van Wamelen）哲学博士表示：“这类研究已经在伦敦国王学院开展，例如iMarkHD项目。该项目中我们使用正电子发射断层扫描技术研究亨廷顿病（一种累及脑的遗传性疾病）患者体内的特定组胺受体（H₃受体），研究目标是明确脑不同区域的组胺活性如何随时间变化，以及这些变化与冷漠、抑郁、焦虑等症状的关联。”
专业注释
- 组胺能系统：由组胺及其受体、下游信号通路构成的神经调控系统
- 正电子发射断层扫描：可无创检测活体脑内分子分布的功能成像技术
- 兴奋-抑制平衡：脑内兴奋性与抑制性神经元活动的稳态，是脑正常功能的基础