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西北大学范伯格医学院的科学家开展的一项新研究阐明了肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）在体内的发生发展机制。研究人员明确发现，该病遵循“多米诺式”的事件进展序列：首先是运动神经元内部发生早期损伤，随后触发具有破坏性的炎症应答。该研究的发现可解释ALS随时间进展加重的机制、不同患者进展速度存在差异的原因，也可为未来开发更个体化的治疗方案提供依据。相关研究成果发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience），论文题为《肌萎缩侧索硬化单细胞与空间转录组联合分析揭示外周-中枢免疫浸润及重编程》。
ALS患者的平均生存期为症状出现后3年，部分患者生存期可接近10年，但导致这种生存期差异的驱动因素目前尚不明确。该研究共同通讯作者、范伯格医学院艾布拉姆斯神经基因组学研究中心主任David Gate博士表示：“本研究表明ALS并非单一事件，而是一类多米诺式级联反应：最初是运动神经元内部出现TDP-43病理改变，随后被血流和脊髓中的破坏性免疫应答放大。”
具体而言，研究发现免疫细胞会聚集在运动神经元丢失和TDP-43病理改变的位点，且呈现出与ALS亚型、疾病进展速度对应的特异性炎症模式。该研究共同通讯作者、范伯格医学院神经病学与神经科学副教授Evangelos Kiskinis博士解释称，“脊髓炎症的强度”决定了“疾病的进展速度和患者的生存时长”。
为获得上述发现，科学家分析了遗传性、散发性ALS存活患者、已故患者以及健康对照的血液和脊髓样本。研究中，研究人员采用单细胞RNA测序技术分析了40例存活ALS患者的血液样本，采用空间转录组学技术分析了18例已故受试者的脊髓组织；同时对比了散发性ALS与遗传性ALS患者的免疫活性差异，明确不同ALS亚型、不同疾病阶段的免疫应答特征；此外，研究人员还分析了237例ALS患者死后样本的RNA，以进一步解析中枢神经系统内的炎症应答特征。
Gate表示：“通过这些方法，我们发现ALS存活患者血液中的免疫细胞处于活化炎症状态，同时在脊髓运动神经元位点找到了介导其炎症应答的相关基因。这些活化的炎症免疫细胞与ALS病理改变相关，为‘免疫系统发挥有害作用’的假说提供了证据：免疫细胞响应病理改变的同时，会进一步加剧疾病进展。”
此外，疾病快速进展的患者体内特定免疫基因的活性更高，而遗传性ALS患者则存在另一组独特的免疫基因表达改变。在脊髓中，这些活化的免疫细胞直接聚集在运动神经元丢失的位点，以及ALS相关毒性蛋白沉积的附近。Gate指出：“我们发现临床表型更严重的ALS患者补体基因表达水平更高，补体蛋白是机体应对病原体或组织损伤的第一道免疫防线，会被快速激活。”
目前研究团队已经明确了免疫系统与ALS之间的直接关联，Gate及其实验室计划进一步扩大患者样本量开展研究。他表示：“我们下一步将精准绘制免疫应答在整个运动环路中的扩散路径：从大脑到脊髓，再向外传递至肌肉。通过对运动环路进行深度分析，我们可以更清晰地明确炎症驱动疾病快速进展的位点和时间窗。”
与此同时，Kiskinis及其团队将验证TDP-43功能异常与炎症之间的因果关系。他表示：“我们致力于明确神经细胞中TDP-43功能异常与炎症反应之间的具体关联机制。”
专业注释
- TDP-43：TAR DNA结合蛋白43，为ALS特征性病理标志物
- 空间转录组学：可保留组织空间位置信息的转录组检测技术
- 补体系统：机体固有免疫核心组分，介导炎症及免疫防御应答