图注：神经元 [图片来源：BlackJack3D / E+ / Getty Images]
Dravet综合征长期以来都是神经病学与遗传医学领域最具挑战的儿科癫痫类型之一。该疾病主要由SCN1A基因功能缺失突变导致，婴儿期即可出现长时间热性惊厥，后续进展为终身性疾病，特征为难治性癫痫、发育迟滞及高致残率。在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会召开之际，领域内的关注重点已转向不仅可减少癫痫发作、还能改变该疾病特征性发育轨迹的治疗策略。本届年会的主席研讨会公布了ETX101的最新研究数据，这是Encoded Therapeutics公司开发的一款在研基因调控疗法，有望在上述两方面均实现突破。
Encoded Therapeutics是一家处于临床阶段的生物技术公司，专注于开发针对严重神经系统疾病的精准基因药物，其开发的ETX101是一种基于9型腺相关病毒（AAV9）的一次性给药疗法，旨在上调SCN1A的表达。ETX101并未采用基因替代或基因编辑策略，而是旨在恢复抑制性中间神经元的生理钠通道功能。该公司的I/II期POLARIS研究正在多个国际中心开展，纳入受试者为6月龄至7岁的儿童患者。
本次ASGCT主席研讨会上公布的数据集进一步完善了ETX101的临床特征，纳入了更多患者、最高剂量组的早期读数及更长时间的随访数据。整个队列中，单次脑室内给药即可产生强效且呈剂量依赖性的抗癫痫作用，该效应在52周观察期内持续存在。在3号剂量组中，患儿的癫痫发作中位减少幅度约为76%，这一结果具有重要意义——在该发育时间窗内，即便接受标准治疗，患者的癫痫负担通常仍会持续加重。最高剂量组的早期数据显示，未接受西罗莫司治疗的受试者应答效果更优，这与西罗莫司可抑制蛋白表达的临床前研究结果一致。
除癫痫控制外，该疗法还可改善Dravet综合征中极少出现缓解的发育相关域。随访满1年的患儿经照料者填写的《Vineland适应行为量表》评估显示，其沟通、运动功能及其他适应性行为均出现可量化的提升。2岁前接受治疗的患儿的发育轨迹尤为显著：该组的认知评估结果显示，其发育轨迹较早且持续偏离ENVISION自然史研究中观察到的发育停滞状态，在治疗后1年内的轨迹更接近神经典型发育水平。
POLARIS数据集显示的双重疗效信号已获得患者家庭与临床医生的关注。Dravet综合征基金会首席执行官Mary Anne Meskis表示：“Dravet综合征患儿的家长时刻都在担忧癫痫发作，同时要承受目睹孩子发育停滞的痛苦。观察到早期强效的癫痫减少效应叠加具有临床意义的发育提升，这非常令人振奋。患者家庭长久以来都在等待不止是控制症状，更能给孩子带来持续学习、成长机会的疗法。”
Encoded公司首席医学官Sal Rico（MD, PhD）强调了该研究结果的重要性：“观察到这些低龄患儿不仅实现了持久的癫痫发作减少，还显现出神经发育挽救的早期证据，这确实极具突破性。这些数据进一步支持我们的观点，即ETX101有望改变Dravet综合征患者群体的疾病进程与未来预后。”
ETX101在全部4个剂量组中均展现出良好的耐受性，未发生治疗相关严重不良事件。转氨酶升高是AAV载体已知的类效应，也是本研究中最常见的治疗相关不良事件，均为无症状性，经标准处理后即可恢复。
随着ASGCT学界持续探索基因医学的应用边界，ETX101的早期结果凸显了靶向基因调控作为治疗模式的应用前景。对于Dravet综合征这类疾病，同时实现癫痫控制与发育迟滞改善的可能性，标志着该领域的重要进展。
专业注释
- Dravet综合征：婴儿起病的难治性癫痫性脑病，多与SCN1A突变相关
- 脑室内给药：直接递送至脑室的中枢神经系统给药方式
- Vineland适应行为量表：评估神经发育水平的标准化工具