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西奈山伊坎医学院的科学家构建了一种新型人工智能（AI）模型，可揭示人类细胞内基因的协同作用机制，为解析生物学机制与疾病发生规律提供了强有力的新工具。该研究由西奈山伊坎医学院药理学教授、西奈山生物信息学中心主任Avi Ma’ayan博士牵头，提出了基因集基础模型（gene set foundation model, GSFM），可学习数千种生物环境下的基因分组及功能模式。
注释：基于海量基因集预训练的生物领域AI基础模型
该研究的灵感来源于ChatGPT等大语言模型（large language model, LLM）的技术突破：大语言模型可学习不同语境下词语的语义变化，与之类似，GSFM可学习不同细胞“环境”下的基因功能差异。
该模型为解析人类细胞内基因及其表达产物的结构与功能组织模式提供了新途径，相关认知的提升最终可助力更优的诊断技术、生物标志物及治疗方案的开发。研究人员表示，GSFM通过绘制多场景下的基因互作关系，构建了可帮助科研人员更高效解析复杂多组学数据集的参考框架。Ma’ayan指出：“细胞内的基因组织模式仍是生物学领域尚未解决的核心问题之一，GSFM通过学习已发表研究及基因表达数据集中的数百万个基因分组，为解决这一问题提供了新思路。”
Ma’ayan是该团队发表于《Patterns》期刊的论文的通讯作者，论文题为《GSFM：基于海量异质基因集预训练的基因集基础模型》。
作者在论文中解释道：“基因类似于词语，基因集则类似于句子：词语可在不同语境下被复用以表达独特含义，而细胞可复用基因执行不同的生物学功能。”
Ma’ayan进一步指出：“基因很少单独发挥作用，相反，它们参与多种生物学过程，根据其在细胞内发挥作用的时空差异形成不同的分子分组。单个基因可在不同环境下发挥不同功能，就像同一个词语在不同句子中可具有不同含义。正如现代语言模型可从语境中学习词语含义，我们尝试探索AI是否可采用相同方式学习基因的‘功能语义’，而GSFM正是为实现这一目标而设计的。”
为构建该模型，研究人员从已发表的科研研究及基因表达数据集中整合了数百万个基因集，该模型总共从数十万项独立研究成果中完成学习。
该AI模型的训练过程类似于拼图游戏：向模型输入一个基因集的部分基因，要求其预测缺失的基因组件。随着训练迭代，模型可学习到基因分组与互作的潜在规律。
研究人员随后将该AI模型与其他方法进行基准测试，结果表明其性能优异，可在实验验证前识别基因-基因及基因-功能的关联关系。为评估该能力，研究人员采用特定截止日期前发表的基因集对模型进行训练，随后测试其是否可预测截止日期后发表的研究中报道的新发现。
Ma’ayan表示：“既往生物AI模型主要依赖基因表达数据，而我们的GSFM的独特之处在于采用基因集进行训练，这是一类未被充分利用的异质生物学信息。该训练策略可使模型整合来自多种疾病、实验方法及研究条件的异质数据，构建跨生物学场景的基因关联统一表征。”
该团队的研究表明，这一新模型可无需即时开展实验室实验即可鉴定认知较少的基因的功能，筛选参与疾病发生过程的基因，并提示潜在的新药物靶点与生物标志物。该模型为多种生物医学研究数据分析任务提供了可复用的知识体系，例如可优化基因集富集分析。研究人员表示，本质上GSFM为不同环境下的基因协同作用提供了全新“图谱”。研究人员在文中写道：“既往方法主要基于所有基因与已注释基因的相似性进行分析，而GSFM的架构可捕捉基因间、基因与所属基因模块间更复杂的非线性、多模态关联。GSFM对已知基因集中缺失基因的预测能力，可应用于计算系统生物学的多个场景。”
注释：常用功能富集方法，鉴定基因集对应的生物学功能
GSFM可优化现有生物信息学工具，提升组学技术采集数据的解析效率。其即时应用场景之一是基因集富集分析，这是分子生物学研究中广泛使用的方法。通过优化科研人员对基因分组的解析能力，该模型可帮助从现有及未来的数据集挖掘新的生物学洞见。
科学家表示：“就像大语言模型可预测句子中的下一个词语，GSFM可在给定一个基因集时推测缺失的下一个基因。凭借这一能力，GSFM可可靠地为研究较少的基因分配最可能的功能，同时提升基因集富集分析的精确度，对任意查询基因集匹配排序最相关的富集条目。”
研究团队计划将GSFM与其他AI基础模型整合以扩展其功能，目标之一是将其与基于语言的模型整合，生成基因功能的自然语言解释。另一未来研究方向是将GSFM与聚焦药物研发的AI模型整合，长期目标是预测药物与细胞的相互作用，助力新治疗方案的设计。
研究人员总结道：“总而言之，GSFM可自动从大量未标记基因集中提炼知识，且可跨多种知识来源实现稳定的知识提取，可衍生大量‘低投入、高产出’的研究假设，通过湿实验室实验验证后，可快速推动生物医学研究的知识进展。”
基因页面与GSFM模型可访问以下链接获取：https://gsfm.maayanlab.cloud 及 https://github.com/MaayanLab/gsfm