大卫·贝克（David Baker）的最新公司正针对曾被认为不可成药的超大蛋白家族开发药物
作者：Fay Lin博士
图注：Skape Bio团队（图源：Skape Bio）
2022年，克里斯·诺恩（Chris Norn）博士即将结束他在华盛顿大学（UW）蛋白质设计研究所（IPD）的博士后研究工作。当时AlphaFold正席卷整个领域，新一代深度学习工具正快速推进从头（de novo）蛋白设计，其成功率达到了原子分辨率验证的前所未有的水平。短短几年内，这些AI技术突破在药物、纳米材料、生物传感器等领域的广泛应用，助力诺恩的导师大卫·贝克博士斩获了诺贝尔化学奖。
“生物学中仍存在大量未知领域，而蛋白设计的精度已经达到了令人惊叹的水平。”诺恩在接受《GEN》采访时表示，“从头设计功能蛋白将对疾病治疗产生极为深远的影响。”
诺恩的研究聚焦于导致G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor, GPCR）构象从生理稳态向致病状态转变的细微结构差异。这类整合膜蛋白是人类基因组编码的最大蛋白家族，约占所有药物靶点的三分之一，覆盖肿瘤、代谢疾病、神经系统疾病等多个治疗领域。但传统上GPCR极难靶向，因为其可及区域几乎不突出于细胞膜外。
如今，诺恩是总部位于哥本哈根的AI蛋白设计公司Skape Bio的联合创始人兼首席执行官，该公司正在搭建一个通用性平台，靶向尚未被充分研究的GPCR，治疗曾被认为不可成药的疾病。其团队已在《自然》（Nature）发表一项新研究，展示了他们设计的功能性微蛋白可靶向11种分属不同受体家族的GPCR，这些GPCR与瘙痒、疼痛、肿瘤、代谢紊乱、偏头痛相关，其中部分设计的微蛋白可深入以往难以接触的GPCR结合口袋。值得注意的是，研究已验证了针对三个靶点的激动剂活性。
其中一项核心案例显示，该研究设计的一种趋化因子受体拮抗剂在小鼠模型中动员造血干祖细胞的水平与临床已获批药物相当，且副作用更低。
Skape Bio技术栈的核心是其专有的高通量平台，可直接在GPCR天然的膜环境中对其进行筛选，能够精准测定构象变化对细胞信号传导和功能的影响。传统筛选方法会将GPCR从其膜包埋的天然环境中剥离，无法捕获天然结构动态，该方法相比传统筛选技术实现了重大突破。单轮平台筛选即可针对单个靶点完成超过10万个微蛋白设计的筛选。
华盛顿大学博士后研究员、上述《自然》研究的共同通讯作者埃丁·穆拉茨帕希奇（Edin Muratspahić）博士指出，从头设计模型（如贝克实验室开发的RFdiffusion）的兴起，为蛋白类GPCR药物的发展提供了持续动力。与小分子药物相比，蛋白治疗药物具备高选择性、蛋白酶稳定性强、半衰期长的优势。值得注意的是，微蛋白的尺寸较小，相比抗体具备更好的组织穿透性。
“由于我们此前缺乏研究其药理学特性的工具，大量GPCR仍未被充分探索。”穆拉茨帕希奇向《GEN》表示，“我们很高兴能够揭示新的生物学机制，为开发更优、更安全的蛋白类治疗药物提供支持。”
专业注释
- 从头（de novo）蛋白设计：完全从零出发人工设计全新功能蛋白的技术
- G蛋白偶联受体（GPCR）：人类最核心的成药性膜蛋白家族
- RFdiffusion：贝克实验室开发的AI蛋白生成扩散模型