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部分类型的肿瘤对代谢物胆固醇存在极强的摄取需求，可利用所能获取的全部胆固醇加速自身生长，增殖能力远超正常细胞。桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家与伊利诺伊大学芝加哥分校的合作者最新研究揭示了一种可利用肿瘤的胆固醇依赖特性实现抗肿瘤作用的潜在策略。
研究团队在小鼠模型及人类肿瘤细胞中开展的研究，阐明了磷脂酰肌醇5-磷酸4-激酶（phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinases, PI5P4Ks）的全新功能——该酶可介导细胞内胆固醇的转运。研究证实，缺少该酶的作用时，细胞内会发生胆固醇转运“拥堵”，进而阻断肿瘤细胞供能以维持肿瘤生长的能力。
该研究由美国国家癌症研究所（NCI）认证的桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症中心肿瘤代谢与微环境项目主任、副教授Brooke Emerling博士领衔，相关成果发表于《科学·进展》（Science Advances），论文题为《非经典磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PI(4,5)P₂]通过胆固醇转运调控溶酶体定位》。
TP53基因在约半数人类肿瘤中存在突变。Emerling团队与论文第一作者、其实验室博士后Ryan Loughran博士的研究聚焦于难治性乳腺癌亚型：其中84%以上的三阴性乳腺癌、3/4的HER2（人表皮生长因子受体2）扩增型乳腺癌均存在TP53基因突变。
已知携带抑癌基因TP53突变的肿瘤细胞会合成过量胆固醇，这也意味着若科学家能阻断这类脂质的稳定供给，肿瘤细胞将更易发生营养匮乏死亡。Emerling表示：“针对这种存在广泛突变的肿瘤，我们亟需更多治疗手段。” Loughran指出：“本研究的核心目标之一，就是为大量携带TP53突变的乳腺癌亚型寻找新的治疗可能性。我们意识到靶向调控胆固醇转运的酶是极具潜力的切入点，尤其是因为肿瘤细胞对这一过程的依赖程度远高于正常细胞。”
为探明如何将肿瘤的胆固醇高消耗特性转化为治疗弱点，研究团队聚焦于一类细胞膜脂质——磷酸肌醇，以及调控其代谢的激酶类分子。此前该团队已证实，携带TP53突变的小鼠肿瘤生长依赖PI5P4K这一脂质激酶家族分支，研究人员推测这类酶的抑瘤效应与其介导细胞内胆固醇重定位的功能相关。研究人员在论文中写道：“本团队此前研究显示，抑制TP53缺陷肿瘤细胞中催化活性最高的PI5P4K亚型（α和β亚型）可抑制肿瘤增殖，在Trp53基因敲除小鼠中敲除这两类酶可使小鼠免受肿瘤发生的风险。”
Emerling表示：“正常情况下，作为基因组‘守卫者’的TP53功能缺失的小鼠，会在4~8个月内死于肿瘤。而敲除这些激酶后，小鼠可获得100%的保护，完全不会发生肿瘤——胆固醇正是这一现象背后缺失的关键拼图之一。”
研究人员在小鼠及人类肿瘤细胞中开展的实验显示，PI5P4K可调控细胞内携带胆固醇的细胞器的转运与功能。在同时携带TP53突变及表达PI5P4K的肿瘤细胞中，负载胆固醇的溶酶体定位于靠近细胞膜的区域；而缺少PI5P4K时，溶酶体则滞留在细胞核附近的细胞内部区域。
定位对溶酶体的胆固醇转运功能至关重要。当溶酶体位于细胞边缘时，其携带的物质可与细胞膜周边的多种受体蛋白、酶及信号分子相互作用，其中就包括调控细胞生长、在肿瘤中异常激活的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1）。Loughran解释道：“当溶酶体偏向定位于细胞核周围时，mTORC1的激活会受到抑制。这与我们此前的研究结果直接相关——我们发现敲除这些激酶会诱导肿瘤细胞进入类饥饿状态。当PI5P4K缺失时，溶酶体胆固醇与mTORC1之间的关联被破坏，就像两艘在黑夜中擦肩而过的船，无法产生相互作用。”
PI5P4K缺失导致的溶酶体向细胞内部定位的改变，减少了溶酶体与mTORC1的相互作用，阻断了后者介导的肿瘤生长相关信号传导。Emerling指出：“mTOR激活通路是驱动肿瘤发生的核心通路，因此mTOR是癌症药物开发的重要靶点。如果我们能通过阻断胆固醇感知来靶向侵袭性肿瘤中的mTOR活性，将是极具前景的治疗策略。”
研究人员在论文的总结部分指出：“既往研究认为p53缺陷肿瘤细胞对PI5P4K的依赖，源于该酶是细胞应激反应的关键调控因子，包括保护细胞免受氧化应激损伤、维持线粒体稳态、调控自噬等。本研究新发现了PI5P4K在维持溶酶体胆固醇稳态及mTORC1信号通路中的未被报道过的功能。”
既往研究曾探索过他汀类药物用于癌症治疗的潜力，因为这类药物在高胆固醇血症患者中应用广泛且安全性良好。尽管仍需更多研究验证，但现有研究提示肿瘤最终会对他汀类药物产生耐药性。研究团队在论文中指出：“尽管他汀类等胆固醇合成抑制剂初步显示出抗肿瘤效应，但其疗效往往会因获得性耐药的产生而受限。因此目前研究正在探索通过同时抑制胆固醇合成及胞内转运，更全面地破坏胆固醇稳态的抗肿瘤策略。”
Loughran补充道：“找到其他可更全面阻断肿瘤细胞胆固醇获取、抑制其生长的策略具有重要意义。” Emerling进一步表示：“我们将继续探索阻断PI5P4K的治疗策略，这是一种适配肿瘤生物学特性的更具靶向性的治疗手段。”
专业注释
- PI5P4K：一类参与磷酸肌醇代谢调控的激酶家族
- mTORC1：调控细胞生长代谢的核心信号复合物