得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了跨多种癌症类型的三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLSs） 空间图谱，揭示这类特殊免疫结构的关键特征在不同肿瘤类型中的差异及对患者预后的影响。该研究由基因组医学教授、细胞语言智能中心执行主任兼负责人、James P. Allison研究所副成员、MD安德森肿瘤数据科学研究所重点领域共同负责人王凌华（Linghua Wang）医学博士/哲学博士牵头，团队开发了可扩展的人工智能（AI）框架，可从空间组学数据和常规病理切片中检测、分析并分类三级淋巴结构。
肿瘤内部的三级淋巴结构在组织结构完备度、细胞组成、与肿瘤细胞的空间互作关系上存在显著异质性，该团队的最新研究表明这些差异蕴含重要的生物学与临床信息。团队指出，这一全球首个泛癌TLS图谱证实，肿瘤内TLS的成熟状态、空间定位及组成可提供与癌症预后、治疗应答相关的临床有效信息。他们还构建了复合评分系统，可更有效地在不同癌种、不同治疗场景下对患者的预后和治疗应答进行分层。
“在本研究之前，多数将TLS作为生物标志物的研究仅关注其是否存在，部分研究会额外评估其是否成熟”，王凌华表示，“本研究将相关认知推向了更深入的层面：肿瘤组织中的TLS远比我们此前认知的复杂，其成熟状态、空间定位及在肿瘤内的组成可提供关于肿瘤免疫微环境、治疗应答与临床结局的关键信息。”
王凌华是团队发表于《科学》（Science）杂志的论文的通讯作者，论文题为《泛癌三级淋巴结构空间图谱》。团队在论文中总结道：“综上，本研究描绘了跨癌种的TLS异质性全景，建立了空间定义的TLS特征集与人工智能驱动的TLS分类方法，可作为可扩展的工具用于精准肿瘤免疫治疗。”
作者解释道，免疫系统对肿瘤的应答是在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME） 中发生的高度协同的过程。在部分肿瘤中，免疫细胞聚集形成被称为三级淋巴结构（TLS）的有序结构，这类结构作为局部免疫“枢纽”，富集B细胞、T细胞、抗原呈递细胞及其他支持细胞，协同调控抗肿瘤免疫应答。他们指出：“TLS常形成于肿瘤微环境中，已在多种人类实体瘤中被观测到，可参与调控淋巴细胞活化、B细胞免疫及抗肿瘤免疫应答。”
既往研究表明，TLS尤其是成熟度较高的TLS，通常与多种癌症患者的更好预后、免疫治疗应答提升相关。研究者指出：“TLS的存在与多种癌症患者接受免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB） 治疗的应答更佳、生存期延长相关，这推动了TLS作为预测生物标志物、预后指标及潜在治疗靶点的研究热度，但仅靠TLS是否存在无法反映全部信息。尽管学界已公认TLS在癌症中的重要作用，我们对其细胞与分子异质性的认知仍十分有限，尤其是在大样本人群肿瘤样本的天然空间背景下的异质性特征。”
他们表示：“尽管已有研究证实TLS的存在与多个场景下的免疫活性增强、预后改善相关，但其成熟状态、相对于肿瘤的空间定位、以及背景依赖的关联特征尚未在泛癌层面被系统表征，这限制了我们对TLS生物学功能与临床价值的统一认知。”
在本研究中，团队开发了可扩展的计算框架，可从空间组学数据中精准检测、全面分析并分类TLS。基于该框架，团队构建了涵盖12种癌症、340份样本的泛癌TLS空间图谱，该图谱支持研究者分析肿瘤组织中的TLS全景，明确TLS关键特征的差异模式，识别与TLS成熟相关的转录程序。他们在研究总结中写道：“通过整合转录组、空间、组织病理与临床数据，我们系统表征了12种癌症共340份空间转录组样本中的TLS丰度、空间分布、大小、成熟状态及转录程序，分析了其与肿瘤细胞及周围肿瘤微环境的互作关系。”
研究发现，不同组织中的TLS特征差异显著。随着TLS成熟，其结构有序性提升，免疫、基质与血管组分发生协同变化。此外，TLS与肿瘤细胞的邻近程度与肿瘤信号的空间梯度相关。这些发现表明，TLS成熟度与空间背景与不同的肿瘤信号环境相关，可反映肿瘤免疫微环境的重要特征。
为提升上述研究结果的可推广性，团队开发了AI框架，可从苏木精-伊红（hematoxylin and eosin, H&E）全切片图像（whole-slide images, WSIs）（临床日常诊疗中常规使用的病理图像）中快速识别并分类TLS。该AI模型的训练使TLS分析更易向临床转化，同时显著提升了分析速度与可扩展性。依托该AI框架，研究人员进一步分析了10个独立队列、3000余张全切片图像中的25088个TLS，构建了针对患者肿瘤的TLS“组成评分”。团队指出：“通过开发可扩展的AI驱动框架直接从常规H&E全切片图像中检测分类TLS，我们将TLS分析从有限的空间数据集拓展到了数千份肿瘤样本。”
该组成评分不仅纳入了TLS的数量，还纳入了其在肿瘤内的成熟状态。该方法在对患者预后与治疗应答分层的表现上显著优于传统TLS评估指标，表明纳入成熟状态的更精细的TLS生物学特征评估，可比仅检测TLS是否存在提供更多的临床有效信息。他们表示：“我们开发了数据驱动的无监督TLS患者分层框架，在预后评估中的表现优于现有方法。”
该TLS复合评分方法仍需在前瞻性临床试验中验证。若验证成功，由于其依托常规病理图像，该框架可支持TLS分析更广泛地整合进常规病理工作流。他们表示：“综上，本研究建立了通用、临床可扩展的TLS分析框架，证实TLS状态组成是具有转化价值的肿瘤免疫结构关键维度，也为临床场景下基于TLS的生物标志物的前瞻性评估奠定了基础。”
研究者指出，这些发现提出了重要的生物学与治疗学问题。本研究的一项重要观测结果是，肿瘤组织中的多数TLS仍处于未成熟状态，部分TLS位于远离肿瘤区域的位置，而非肿瘤细胞内部或邻近区域。这表明未来研究需探索如何促进TLS向更成熟、功能更完备的状态转化，以及如何增强其与肿瘤细胞及更广范围肿瘤微环境的空间互作。
这些研究工作可帮助发现促进有效TLS形成与成熟、增强TLS相关抗肿瘤免疫应答的治疗策略。团队在论文中总结道：“前瞻性研究应验证TLS组成是否可在已有的临床病理与分子预测因子基础上进一步提升风险与应答建模的效能，以及基于TLS的分层是否可指导临床试验设计或治疗调控策略。”
专业注释
- 三级淋巴结构（TLS）：肿瘤微环境中异位形成的类淋巴组织，调控抗肿瘤免疫
- 免疫检查点阻断（ICB）：当前主流肿瘤免疫治疗方案之一
- 空间组学：可同时检测生物分子表达水平与空间定位的组学技术