图注：可抑制细胞内Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用的膜通透性环肽 [图源：瑞士洛桑联邦理工学院 Christian Heinis]
大环肽是一类极具应用前景的药物模态，兼具小分子药物的口服便利性与大分子生物制剂的高特异性。但这类分子普遍存在细胞膜通透性缺陷，限制了其对胞内疾病相关作用靶点的干预能力。
本研究发表于《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology），题为《可抑制蛋白-蛋白相互作用的膜通透性环肽的构建》。瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究团队开发了一种全新技术，可构建并大规模筛选合成环肽文库，从而获得能够进入细胞发挥治疗效应的候选化合物。
EPFL副教授Christian Heinis博士表示：“我们聚焦于分子量小于1000 Da的小型非极性环肽，这类分子可快速穿过细胞膜的疏水内层进入胞内。后续的核心挑战在于合成具有合适空间构象的环肽，使其能够特异性结合目标靶点。”
研究团队聚焦于与炎症、氧化应激、神经退行性疾病及癌症发生相关的蛋白相互作用靶点，合成并筛选了包含15360个完全随机序列环肽的文库，所有文库分子均被设计为分子量小、构象紧凑且相对非极性，以保障其膜通透性。本次筛选最终获得了多个可干扰疾病相关Keap1–Nrf2相互作用的候选化合物。
研究人员对其中名为环肽30的候选分子进行了优化，该分子同时具备强靶点结合活性与细胞膜通透性。在活细胞水平的剂量依赖性实验中，环肽30可有效抑制Keap1–Nrf2相互作用。与天然Nrf2序列相比，环肽30不带电荷、氢键供体数量更少、极性表面积更低，上述分子特征共同保障了其跨膜转运能力。
本研究证实，无需以已知配体、天然产物或结合基序为研发起点，即可成功构建获得膜通透性环肽，这为靶向既往被认为难以成药的胞内靶点拓宽了研发路径。
Heinis表示：“我们实验室目前正在进一步升级该技术，以合成并筛选规模更大的小型膜通透性环肽文库。同时我们也将该技术应用于多个极具成药挑战的蛋白-蛋白相互作用靶点，包括KRAS、β-连环蛋白（β-catenin）、c-Myc等关键癌症靶点。”
Heinis团队已为该技术申请专利，并创立了衍生企业Orbis Medicines，该公司近期完成了逾9000万欧元的A轮融资，用于进一步开发该技术并推动其在药物研发领域的应用。
专业注释
- 药物模态：药物研发领域对不同类型药物的统称，包括小分子、多肽等
- Keap1-Nrf2通路：调控细胞氧化应激应答的核心信号通路
- 结合基序：蛋白中可特异性结合靶点的保守氨基酸序列