作者：Alex Philippidis、Kevin Davies博士
图片来源：EzumeImages / iStock / Getty Images Plus
Fulcrum Therapeutics今日宣布，将终止其核心管线候选药物Pociredir用于镰状细胞病（SCD）治疗的开发项目，同时启动针对战略替代方案的“全面”评估。此前美国食品药品监督管理局（FDA）告知该公司，对该药物治疗SCD的风险获益比存在严重担忧。
Fulcrum基于5月28日收到的II期临床结束会议纪要披露，FDA在近期与公司管理层的会议中提出上述担忧，诱因是另一款多梳抑制复合物2（PRC2）抑制剂——益普生（Ipsen）的他泽司他（Tazverik®，tazemetostat）出现了超出预期的继发性血液肿瘤发生率。他泽司他获批用于治疗滤泡性淋巴瘤与上皮样肉瘤。
2026年3月，因正在开展的Ib/III期SYMPHONY-1试验（NCT04224493）中出现继发性血液肿瘤不良事件，益普生主动将他泽司他撤市。该试验旨在评估他泽司他联合来那度胺+利妥昔单抗（R²）方案对比单纯R²方案治疗滤泡性淋巴瘤的疗效。益普生于2022年以2.47亿美元收购他泽司他的原研发公司Epizyme，获得该药物权益。2025年他泽司他为益普生贡献了4060万欧元（合4720万美元）营收，同时为负责其中国市场商业化的和黄医药带来250万美元营收。此次撤市也波及卫材（Eisai），后者负责他泽司他在日本的商业化与生产。
Pociredir是一款靶向胚胎外胚层发育蛋白（EED）的口服小分子PRC2抑制剂，由Fulcrum自有技术平台筛选获得。Fulcrum的研发逻辑为：抑制EED可强效下调包括B细胞淋巴瘤/白血病11A（BCL11A）在内的关键胎儿珠蛋白抑制因子表达，从而升高胎儿血红蛋白（HbF）水平。
Fulcrum在声明中表示：“我司已向FDA提交资料，说明Pociredir的作用靶点EED与他泽司他的作用靶点EZH2（组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2）存在机制差异，二者生物学功能不同，该差异应纳入风险获益评估范畴。截至目前Pociredir未发现新的安全性信号，但FDA仍对Pociredir抑制PRC2复合物相关的潜在致癌风险表示担忧。”
Fulcrum进一步披露，FDA参考了Pociredir此前公开的临床前致癌性观察结果，在评估公司提交的论据后否决了上述申请，认为“无论靶向复合物的哪个亚基”，所有靶向PRC2复合物的药物干预措施都存在同等致癌风险。
Fulcrum据此判定，Pociredir的后续临床开发已不存在可行的监管路径。
无开发推进路径
Fulcrum总裁兼首席执行官Alex C. Sapir表示：“在对监管反馈、所有可用数据及可行监管路径的影响进行全面评估后，我们做出了终止Pociredir开发的艰难决定。该决定是我们与FDA沟通后做出的，尽管Pociredir可显著升高胎儿血红蛋白水平，具备潜在临床获益，但我们已看不到其开发推进的可能性。”
Sapir补充道：“我们深知SCD患者群体已多次遭遇该疾病相关创新疗法的研发失败与挫折。我们对与Fulcrum并肩努力、共同探索这种致死性疾病新治疗方案的SCD患者、研究者及整个SCD社群致以最诚挚的敬意与感谢。”
Pociredir并非首个被终止开发的SCD疗法。2024年，辉瑞以临床研究中接受沃塞洛托（Oxbryta®，voxelotor）治疗的患者出现死亡与血管闭塞危象为由，将该药物撤市。在辉瑞发布公告前数小时，欧洲药品管理局（EMA）披露了沃塞洛托两项III期临床试验的结果：研究共报告18例死亡事件，其中16例发生于接受药物治疗的患者组。
沃塞洛托由辉瑞2022年以54亿美元收购其原研发公司Global Blood Therapeutics（GBT）获得权益。
波士顿儿童医院儿科学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Vijay Sankaran医学博士、哲学博士称这一结果“令人遗憾”。他向GEN表示：“业界一直存在对PRC2抑制剂能否实现足够选择性、避免潜在不良反应的担忧。”
Sankaran指出，Pociredir的大部分临床前研究在细胞模型中开展，可能无法揭示全部潜在效应。
埃默里大学医学院镰状细胞病转化研究主任Vivien Sheehan医学博士、哲学博士向GEN表示，Fulcrum获得的数据“尚可，但不足以带来领域突破”。
同时任职于埃默里大学Winship癌症研究所发现与开发治疗研究项目的Sheehan表示：“我不认为Fulcrum终止Pociredir开发是放弃SCD治疗领域的信号。该药物确实可能不存在推进路径，且管线中其他疗效更优的候选药物也可能影响了这一决定。”
她对百时美施贵宝（BMS）在研的SCD候选疗法BMS-986470抱有更高期待。BMS-986470是一款口服激活HbF的 cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD™），属于潜在首创新药（first-in-class），可同时降解转录因子锌指和BTB结构域包含蛋白7A（ZBTB7A）及广布锌指蛋白（WIZ）。
目前BMS-986470正在开展I/II期临床试验（NCT06481306），旨在评估其在健康志愿者与SCD受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学、pH与食物效应及初步疗效。据ClinicalTrials.gov信息，该研究预计主要完成时间为2027年1月6日。
百时美施贵宝研究团队2024年发表的一项临床前研究显示，BMS-986470“可强效诱导γ-珠蛋白表达，使HbF水平达到预计可显著改善SCD病理损伤的范围”。
此前预测峰值销售额达15亿美元
据美国银行证券预测，Pociredir原预计2029年上市，2038年峰值销售额可达15亿美元，此次开发终止意味着Fulcrum放弃了这一候选药物。
投资者对Pociredir开发终止的消息反应剧烈，Fulcrum在纳斯达克全球市场的股价周二暴跌51%，从前一交易日收盘价6.42美元跌至3.13美元。
Fulcrum表示，终止Pociredir开发后，公司将探索潜在战略替代方案，“包括但不限于合并、收购、业务合并，或涉及公司或其资产的其他战略交易”。
Fulcrum还已启动“大幅”削减运营支出、留存资金的工作。截至第一季度末，Fulcrum持有现金、现金等价物及有价证券共计3.333亿美元。
Fulcrum在2026年第一季度10-Q监管文件中表示：“我们认为，截至2026年3月31日的现金、现金等价物及有价证券可支撑公司运营支出与资本支出需求至2029年。”
Fulcrum在2026年4月27日的新闻稿中曾表示：“强劲的资产负债表将我们的资金储备消耗周期延长至2029年，我们有充足条件推进Pociredir下一阶段临床开发。”
公司尚未设定完成战略评估的时间表，同时表示“除非且直至董事会批准行动方案、评估流程结束，或判定其他披露事项具备适当性”，否则不会提供进一步更新。
曾获阳性期中临床数据
就在2026年4月27日与分析师召开的第一季度财报电话会议上，Fulcrum还对Pociredir的临床前景表达了乐观态度。
会议期间，Sapir提及Fulcrum2月公布的Ib期PIONEER试验（NCT05169580）阳性期中数据，结果显示：
- Pociredir治疗12周后，受试者HbF绝对值平均升高12.2%，从基线7.1%升至19.3%，公司称这代表“快速、稳健且具有临床意义的应答”，同时F细胞比例从31%升至63%，正朝着泛细胞HbF诱导的方向发展。
- 12例受试者中7例（58%）HbF绝对值≥20%，所有受试者HbF绝对值升高幅度均不低于6.5%。
- 溶血标志物水平改善、红细胞生成功能提升，总血红蛋白升高超过1 g/dL。
- 12例受试者中7例（58%）治疗期间未报告血管闭塞危象（VOC）。
Sapir向分析师表示：“重要的是，Pociredir总体耐受性仍保持良好，截至目前未报告治疗相关严重不良事件。综合来看，这些数据强化了我们对Pociredir靶向SCD潜在病理机制的信心，也支持我们认为Pociredir有望成为差异化的每日一次口服治疗选择的判断。”
专业注释
- F细胞：表达胎儿血红蛋白的红细胞，HbF占比越高，SCD患者症状越轻。
- 血管闭塞危象：镰状细胞病最常见的急性并发症，由异常镰状红细胞堵塞血管引发剧烈疼痛、器官损伤。