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发表在《细胞报告》（Cell Reports）上、题为《激酶凝聚体富集ATP并触发自磷酸化》的最新研究表明，细胞相分离（一种将生物分子组装为致密液态凝聚体的机制）在激酶活性调控中发挥着此前被低估的作用。该研究结果显示，异常凝聚体形成可能参与驱动致癌信号通路激活，同时也为药物靶向开发提供了新契机。
“许多生物分子都具备自发发生相分离的倾向”，本研究通讯作者、麻省理工学院（MIT）生物学助理教授Lindsay Case博士表示，“我们非常希望探明，如果激酶发生液滴形成，会对细胞信号转导产生怎样的影响？”
相分离是指细胞内的蛋白质浓缩形成高浓度液态液滴的过程，类似于油滴与醋的分层现象。尽管目前已经明确生物分子凝聚体是细胞生命活动的重要组织者，但其对激酶信号转导的影响仍未得到充分阐明。
研究人员对黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）、Mst2激酶和Abl激酶三种激酶进行了分析。在三类实验体系中，凝聚体形成均可通过浓缩酶与底物提升激酶活性，进而促进磷酸化反应。
针对FAK的研究结果显示，蛋白水平升高足以驱动液滴形成并激活下游生长信号通路。这一结果提示，肿瘤中FAK过表达可通过形成凝聚体诱导信号通路持续激活，可能参与促进癌症进展与转移。
“仅通过将蛋白浓缩为液滴即可激活本应处于关闭状态的信号通路，这一结果十分出人意料”，Case表示，“如果FAK浓度过高，细胞中就会持续形成这类液滴，使得信号通路持续激活，完全不受上游调控受体的控制。”
Mst2与Abl在高浓度下也会发生相分离，进而提升激酶活性。对于Mst2而言，相分离是健康细胞调控Hippo信号通路（促进细胞生长与存活）的固有策略。此外，相分离还可使两种激酶磷酸化更多下游底物，激活不同的信号通路。
“这一效应不仅是加快磷酸化反应速率，更重要的是，液滴内的磷酸化底物谱与非液滴环境中的磷酸化谱存在显著差异”，Case指出，“激酶可以磷酸化此前已报道的经典位点之外的其他氨基酸残基。”
在机制层面，研究团队发现激酶凝聚体可选择性富集ATP（三磷酸腺苷，激酶发挥活性所需的磷酸供体）。激酶内部的正电荷区域可招募带负电的ATP分子，为磷酸化反应提供支持。
通过机器学习分析，研究人员预测，人类基因组编码的约500种激酶中，约45%具备形成类似凝聚体所需的分子特征。该结果表明，相分离可能是一种广泛存在的调控机制，既参与调控正常细胞信号转导，也可影响疾病相关的激酶活性异常。
在后续研究中，Case团队希望开发能够模拟ATP被招募至细胞内液滴特性的药物，以降低治疗的不良反应。
专业注释
- 相分离：细胞内生物分子自发浓缩形成液态凝聚体的现象
- Hippo信号通路：调控细胞增殖凋亡的核心通路，异常可诱发癌症
- 凝聚体：相分离形成的高浓度生物分子液态组装体