图为Ascidian Therapeutics首席科学官Robert Bell博士与同事在公司波士顿实验室工作。Ascidian正与礼来制药合作开发用于治疗遗传性肾病的RNA外显子编辑器（RNA exon editor），该合作将为这家波士顿生物技术公司带来超过19亿美元的潜在收益。[图片来源：Kevin Trimmer，由Ascidian Therapeutics提供]
礼来制药为拓展其基因药物管线与技术能力，已同意与Ascidian Therapeutics达成合作，共同开发用于治疗遗传性肾病的RNA外显子编辑器，该合作可为这家波士顿生物技术公司带来超过19亿美元的总收益。
双方已达成全球性研究合作协议，核心任务是针对未公开的单基因肾病（monogenic kidney disease）靶点发现并开发治疗方案，同时保留扩展至其他靶点的选择权。
本次合作的核心是Ascidian的RNA外显子编辑器，该工具旨在修复致病的遗传编码指令。单个RNA外显子编辑器可靶向覆盖多个外显子的多种突变，实现同时编辑多个致病外显子的效果。
“Ascidian的总裁兼首席执行官Michael Ehlers医学/哲学博士对《GEN》表示：“这项技术允许我们一次性替换多个外显子，单次编辑规模可达数千个碱基，且全程利用细胞内源性分子机器完成。我们并非编辑遗传密码的单个碱基，而是在千碱基尺度上重写整个遗传‘章节’。”
他补充道：“该技术通用性极强，可覆盖范围相当广泛的遗传病，潜在应用场景还可进一步拓展至其他疾病领域。”
由于仅需替换致病蛋白对应的异常外显子，外显子编辑的载荷规模极小，可被包装至腺相关病毒（AAV）或其他病毒/非病毒递送载体中，包括脂质纳米颗粒。
图为Ascidian Therapeutics总裁兼首席执行官Michael Ehlers医学/哲学博士 [图片来源：Kevin Trimmer，由Ascidian Therapeutics提供]
Ehlers解释道：“治疗药物是表达设计化RNA外显子编辑器的AAV载体。AAV感染靶细胞后，其游离基因定位于细胞核内，表达我们的工程化RNA分子即外显子编辑器，随后启动反式剪接（trans-splicing）过程。我们在所有项目中都刻意强调自身是差异化递送载荷设计公司，专注于这些RNA分子的设计，并尽可能采用已有临床验证的递送系统。”
在DNA转录为RNA的过程中，非编码内含子通常被剪切去除，剩余的外显子被拼接形成可翻译为蛋白质的信使RNA（mRNA）。突变会导致蛋白质折叠异常，进而引发疾病。
Ascidian的RNA外显子编辑器通过公司所称的高特异性结合域与靶向前体mRNA（pre-mRNA）结合。编辑器分子以DNA构建体形式递送，转录为无突变的仅含外显子的RNA，其序列带有高特异性结合域设计。
反式剪接过程
通过名为前体mRNA反式剪接的结合过程，外显子编辑器可替换致病外显子，最终实现野生型mRNA与蛋白在正确时间、正确细胞内的正常水平表达，这是Ascidian公开的技术效果。
外显子编辑器可用于靶向大基因或突变异质性高的基因。
Ehlers解释称：“还有不少优质的显性遗传靶点，研究者往往难以确定其致病突变的显性机制：是获得显性毒性功能表型，还是单倍剂量不足导致的显性效应。RNA外显子编辑的优势在于我们无需关注这一机制差异，只需将序列替换为野生型即可，无需考虑这类场景下是否需要等位基因特异性敲低，也无需担心存在单倍剂量不足表型的风险。”
Ascidian表示，外显子编辑方法是RNA治疗领域的重大变革，现有RNA治疗包括反义寡核苷酸、作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）介导的编辑，以及应用于新冠疫苗和体内嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的mRNA技术。
Ehlers指出：“RNA外显子编辑的差异非常显著：你可以靶向调控RNA，无需单次仅编辑一个碱基，而是可以一次性修改大片段序列；而且与多数DNA或RNA编辑技术不同（并非全部），该过程无需引入外源性酶或外源性蛋白即可完成编辑。这使得Ascidian可利用RNA外显子编辑靶向不同的疾病、不同的致病基因，潜在覆盖更大的患者群体。”
以肾病为例，目前已知或疑似可影响肾脏的遗传病超过60种，美国有超过350万人群患有严重遗传性肾病。
Ehlers表示：“我不认为所有这类疾病都可被治疗，但相当一部分是可以的，我们正在优先布局部分明确具有重要临床价值的靶点，我们认为RNA外显子编辑在靶向这类疾病的遗传根源上具有独特优势。”
未公开靶点
Ascidian已授予礼来针对未公开肾病靶点的Ascidian RNA外显子编辑技术的独家靶点特异性权益，靶点数量同样未公开。Ascidian将负责主导靶点发现和指定的临床前研究活动，礼来将负责后续的临床前工作、临床开发、生产及商业化。Ascidian表示其保留独立或与其他合作伙伴合作开发其他肾病靶点的权利。
Ehlers称，本次与礼来的合作源于双方数年来的沟通，最初是Ascidian介绍其研究进展，后续逐步聚焦于双方共同认可的研究计划与项目开发。
Ehlers回忆道：“大概一年半前，我们的沟通变得更加具体，开始探讨哪些领域符合礼来的战略兴趣与能力布局，同时可以匹配Ascidian在RNA生物学、剪接生物学及RNA外显子编辑应用方面的技术与经验。”
基因药物业务拓展
Ascidian的RNA研究与技术符合礼来近年来拓展基因药物业务的战略布局。2021年，礼来在波士顿炮台点区投资7亿美元成立了遗传医学研究所，作为推进基因与基因编辑疗法、RNA及其他核酸类治疗药物战略的一部分。该研究所在波士顿和纽约均设有运营点，礼来旗下的神经科学基因疗法开发商Prevail Therapeutics的总部即位于纽约，该公司是礼来2021年以最高10.4亿美元收购的。
2022年，礼来将与ProQR的RNA方向合作扩展为潜在总价值近40亿美元的合作，利用ProQR的RNA编辑Axoimer™平台靶向肝脏与神经系统疾病。同年礼来还收购了另一家基因疗法开发商、聚焦听力损失治疗的Akouos，交易总价值最高达6.1亿美元；2025年礼来以最高13亿美元收购了基因编辑疗法开发商Verve Therapeutics。
2026年礼来的众多收购与合作交易中，2月宣布以最高24亿美元收购环状RNA细胞疗法开发商Orna Therapeutics，布局细胞疗法前沿领域；5月则以最高2.02亿美元现金收购了聚焦非病毒DNA递送的药物开发商Engage Biologics。
在本次与Ascidian的最新合作中，礼来同意向这家生物技术公司支付最高19亿美元，包括未披露金额的首付款、开发与商业化里程碑付款，以及全球商业化销售的分级特许权使用费。
靶向斯塔加特病
Ascidian官网公开了8条管线候选产品，进展最快的是其唯一处于临床阶段的候选药物ACDN-01，这是一款首创的RNA外显子编辑疗法，旨在通过靶向疾病的遗传根源，阻断斯塔加特病（Stargardt disease）或其他ABCA4相关视网膜病变的进展。
ACDN-01包含健康的ABCA4 RNA外显子拷贝，设计用于替换ABCA4 RNA中携带突变的片段，从而在视网膜中生成健康的ABCA4 RNA。Ascidian表示，这一设计可产生正常的ABCA4蛋白，帮助清除眼部的毒性废物。FDA已授予ACDN-01快速通道资格与罕见儿科疾病资格认定。
Ehlers表示：“我认为这将是我们递送外显子编辑器的主流方式。虽然理论上该技术不受递送方法限制，只要能将RNA外显子编辑器有效递送入细胞、进入细胞核、在靶点处完成有效反式剪接即可。”
ACDN-01目前正在开展I/II期STELLAR临床试验（NCT06467344），这是一项开放标签、单剂量递增临床研究，评估该候选药物经视网膜下注射给药在ABCA4相关视网膜病变受试者中的安全性、耐受性与初步疗效。5月，Ascidian宣布已完成STELLAR试验的成人剂量递增部分，将研究入组范围扩展至12岁以上受试者。
当被问及入组扩展的时间安排时，Ehlers表示：“我们正在尽可能高效推进项目，预计将在未来几个月内完成。”
Ascidian还在开展一项名为STARPATH的观察性预筛查研究（NCT06445322），旨在识别5岁及以上的斯塔加特病儿童与成人患者，这些患者可能符合未来ACDN-01相关临床试验的入组标准。
ACDN-01是众多处于临床开发阶段的斯塔加特病治疗候选药物之一，其他基因疗法类候选产品包括：
- Ocugen公司的OCU410ST（AAV5-hRORA）：这是一款修饰基因疗法，使用5型腺相关病毒（AAV5）递送平台将RORA（RAR相关孤儿受体A）基因递送至视网膜。
- SpliceBio公司的SB-007：这是一款双AAV基因疗法，通过蛋白剪接内含肽平台，使用两个8型腺相关病毒（AAV8）载体克服传统AAV的包装容量限制，在靶感光细胞中通过蛋白反式剪接重建具有生物学活性的全长ABCA4蛋白，旨在恢复视网膜中功能性全长ABCA4蛋白的表达。
- VeonGen Therapeutics公司的VG801：这是一款双AAV基因疗法，依托该公司的vgAAV衣壳与vgRNA REVeRT大基因递送平台开发，可递送全长功能性ABCA4基因。
单载体技术优势
Ehlers表示，ACDN-01采用的单载体递送方式使其区别于其他基因疗法：“可以说其他候选产品都受限于ABCA4基因的大小，单载体无法完成基因替换，所有其他产品都必须使用双载体技术来解决这一问题。”
他补充道：“单载体方案潜在更简便、技术可行性更高，当然最终临床数据才是核心，所有这些项目的效果都需要临床验证。”
Ascidian的其他管线还包括：处于先导化合物识别阶段的第二个视网膜项目；4个处于先导化合物识别到先导优化阶段的神经与神经肌肉疾病项目；以及2个处于先导化合物识别阶段、未公开“其他领域”的项目。Ascidian还与罗氏达成合作，针对未公开的神经系统靶点发现与开发RNA外显子编辑疗法，该合作于2024年启动，总潜在价值达18.42亿美元（首付款4200万美元）。
在隐身模式运营两年后，Ascidian于2022年由风险投资公司Apple Tree Partners（ATP）正式推出，ATP对该公司进行孵化并提供了5000万美元的A轮融资。Ehlers作为创始CEO领导了孵化过程，随后担任公司董事会主席，由Romesh Subramanian博士出任Ascidian总裁兼CEO。Subramanian离职后，Ehlers于2023年重新担任Ascidian首席执行官，当时公司完成了ATP提供的4000万美元A轮扩展融资，资金用于支持ACDN-01与其他管线项目的开发。
Ehlers表示，目前Ascidian的员工规模已增长至约40人。
“对于一家临床阶段的编辑技术公司而言，仅依靠9000万美元股权融资就能推进至临床阶段，且员工规模仅40人左右，是非常不易的成就。我认为这得益于我们始终聚焦核心方向，以及我们拥有的顶尖科学团队，这是我职业生涯中有幸共事过的最优秀的团队之一。”Ehlers称。
他补充道：“为了支持本次与礼来的合作、拓展技术能力，我们可能会有小幅的人员增长，但不会有大规模扩张。我们已经将公司打造为高效、聚焦的组织，未来也将保持这一定位。”
礼来的交易热潮
本次与Ascidian的合作是这家制药巨头近期合作与收购交易热潮的延续，礼来旗下的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide）——用于2型糖尿病的商品名Mounjaro®、用于肥胖症的商品名Zepbound®——销售额极高，为公司带来了充裕的现金流。
2026年以来，礼来已收购或正在收购10家生物技术公司，最近刚收购了三家未上市的传染病疫苗开发商，总交易金额最高达38.3亿美元：分别是最高15.5亿美元收购Vaccine Company、最高15亿美元收购Curevo、最高7.8亿美元收购LimmaTech Biologics。
本次与Ascidian的合作是礼来本周宣布的第三项生物技术合作，另外两项合作总潜在价值超过43.04亿美元，合作方均为亚洲企业。
总部位于首尔的韩美制药宣布，礼来已同意获得其开发的sonefpeglutide（LAPS GLP-2类似物）的全球（韩国除外）开发、生产与商业化权益，该药物是一款处于II期临床的胰高血糖素样肽2（GLP-2）受体激动剂。韩美目前正在全球开展sonefpeglutide治疗短肠综合征（SBS）的II期临床试验（NCT04775706）。
礼来同意向韩美支付7500万美元首付款，以及最高11.85亿美元的临床开发、监管批准与商业化里程碑付款，外加产品上市后的销售特许权使用费。
总部位于北京的海思科医药集团宣布与礼来达成许可与研究合作，共同开发多个未公开治疗领域的药物。海思科将负责最多5个“创新靶点”项目的发现与识别，礼来将负责IND支持性研究、临床开发与商业化。礼来将获得部分项目的全球独家权益，以及其余项目的全球（中国内地、香港、澳门、台湾地区除外）独家权益。
礼来同意向海思科支付最高8700万美元的首付款与近期付款，最高29.67亿美元的未明确里程碑付款，以及未来产品销售的个位数分级特许权使用费。