1. 领域背景与文献
文献英文标题：Zolbetuximab-related gastritis: a case report of the patient with prolonged gastrointestinal symptoms；
发表期刊：Gastric Cancer；影响因子：未公开；研究领域：胃癌靶向治疗、抗肿瘤药物不良反应
领域共识：胃癌是全球范围内发病率较高的恶性肿瘤，晚期患者的5年生存率不足10%，靶向治疗的出现为HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者带来了新的治疗希望。近年来，CLDN18.2作为特异性表达于胃黏膜上皮细胞的紧密连接蛋白，成为胃癌靶向治疗的核心靶点之一；2023年以来，靶向CLDN18.2的单克隆抗体佐妥昔单抗（Zolbetuximab）通过SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期临床试验，证实联合化疗可显著改善CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，成为该类患者的标准治疗方案之一。当前研究热点集中在佐妥昔单抗的疗效优化、联合治疗策略及不良反应管理，但现有研究中报道的佐妥昔单抗相关胃肠道不良反应多为急性、短暂性症状，如输注后1小时内出现的恶心、呕吐，缺乏延迟发作且持续存在的严重胃炎病例报道，其发生机制也尚未明确，这一空白为临床安全用药带来了挑战。本文针对这一未解决问题，首次通过内镜及组织病理学证据，报道了一例佐妥昔单抗相关的延迟发作、持续存在的严重胃炎病例，为佐妥昔单抗的不良反应谱补充了关键临床数据，具有重要的临床指导价值。
2. 文献综述解析
作者对佐妥昔单抗相关研究的分类维度包括临床疗效研究、不良反应研究及基础机制研究，系统梳理了现有研究的结论与局限性。
现有临床研究（SPOTLIGHT和GLOW试验）证实，佐妥昔单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗，可显著提升CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，其疗效优势明确；在不良反应方面，现有研究指出佐妥昔单抗常引发胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、食欲下降，其中任意等级不良反应发生率超过50%，3级及以上恶心、呕吐发生率约20%，但此类症状多为急性发作，且可通过暂停或减慢输注速度缓解，未出现长期持续的不良反应报道。基础研究方面，动物实验显示佐妥昔单抗可导致胃炎，机制可能与靶向CLDN18.2破坏胃黏膜紧密连接有关，但缺乏临床病例的内镜及病理证据支持。现有研究的局限性在于，未关注佐妥昔单抗可能引发的延迟性、持续性胃肠道损伤，也缺乏针对此类不良反应的临床诊断与管理数据。本文通过报道首例伴内镜及病理证据的佐妥昔单抗相关长期严重胃炎病例，填补了这一研究空白，为佐妥昔单抗的安全性评估提供了新的临床依据，同时提示临床需关注此类延迟性不良反应的早期识别与处理。
3. 研究思路总结与详细解析
本文的研究目标是报道一例佐妥昔单抗相关的延迟发作、持续存在的严重胃炎病例，明确其临床特征、内镜及病理表现，并探讨可能的发病机制；核心科学问题为佐妥昔单抗是否会引发延迟性、持续性胃黏膜损伤，以及如何通过临床及病理检查明确诊断；技术路线为病例临床资料收集→治疗后症状监测→内镜及组织病理学检查→鉴别诊断→结论总结的完整逻辑闭环。
3.1 患者基线特征与诊断
实验目的：明确患者的基线病情、肿瘤生物学特征及治疗适合性。
方法细节：对73岁男性患者进行体格检查、实验室检查（血常规、炎症指标、肿瘤标志物、幽门螺杆菌相关检测）、胃镜检查及组织活检、影像学检查（增强CT、FDG PET-CT）；组织活检标本采用苏木精-伊红（H&E）染色及免疫组化（IHC）检测，明确肿瘤分化程度、CLDN18.2、HER2、错配修复状态（pMMR）、PD-L1表达水平。
结果解读：体格检查显示患者身高165.0 cm，体重67.5 kg，BMI 24.75 kg/m²（n=1，文献未明确提供P值）；实验室检查提示轻度贫血（血红蛋白12.3 g/dl，n=1，文献未明确提供P值）、低白蛋白血症（白蛋白3.2 g/dL，n=1，文献未明确提供P值）、C反应蛋白0.47 mg/dL（n=1，文献未明确提供P值），肿瘤标志物CEA、CA19-9在正常范围；幽门螺杆菌血清IgG阳性，但粪便抗原及病理检查阴性，提示既往感染。胃镜检查显示胃体小弯侧半环周2型肿瘤，背景为萎缩性胃黏膜；组织病理检查证实为低分化腺癌，CLDN18.2阳性（>75%，n=1，文献未明确提供P值），HER2阴性，pMMR，PD-L1 CPS≥10（n=1，文献未明确提供P值）；非肿瘤部位胃黏膜仅见轻度炎症细胞浸润，腺体结构保留。增强CT及FDG PET-CT证实胃体壁不规则增厚，伴多部位淋巴结转移，诊断为晚期胃癌（T4aN3M1(LYM)）。
产品关联：实验所用关键产品：Roche Diagnostics的VENTANA OptiView CLDN18（43-14A）抗体、abcam的CLDN18（34H14L15）抗体、Leica Microsystems的CD4（1F6）抗体、Agilent Technology的CD8（C8/144B）抗体。
3.2 治疗方案与症状监测
实验目的：观察患者接受佐妥昔单抗联合化疗后的疗效及不良反应发生情况。
方法细节：患者接受CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）联合佐妥昔单抗治疗，佐妥昔单抗采用逐步递增输注速度方案：第1小时50 mg/m²/h，第2小时100 mg/m²/h，第3小时150 mg/m²/h，第4小时200 mg/m²/h；输注前给予多种止吐药物（地塞米松、帕洛诺司琼、福沙吡坦、奥氮平）预防呕吐；治疗期间密切监测患者的临床症状、实验室指标变化。
结果解读：第1天佐妥昔单抗输注期间及输注后未出现不良反应；第2天患者出现恶心、食欲下降、烧心症状，并逐渐加重，第10天因无法进食需住院补液；症状持续超过1个月，期间出现严重低白蛋白血症，后续因导管相关性血流感染导致感染性休克，暂停化疗，更换为SOX（替吉奥+奥沙利铂）联合纳武利尤单抗治疗后未再出现类似胃肠道症状。
3.3 内镜与病理检查及诊断
实验目的：明确患者胃肠道症状的病因，通过内镜及病理检查判断是否为佐妥昔单抗相关胃黏膜损伤。
方法细节：分别在治疗前、治疗后11天、佐妥昔单抗停药3个月进行胃镜检查及组织活检；活检标本行H&E染色及免疫组化检测，观察胃黏膜炎症程度、腺体结构、细胞凋亡及免疫细胞浸润情况。
结果解读：治疗前胃镜显示胃体小弯侧半环周肿瘤，背景为萎缩性胃黏膜；治疗后11天胃镜显示肿瘤缩小，但全胃黏膜出现红斑、水肿伴白色分泌物，非肿瘤部位组织病理显示黏膜表面糜烂、固有层严重炎症细胞浸润，胃小凹上皮细胞凋亡增加，腺体萎缩、缺失，CD4及CD8淋巴细胞弥漫浸润；停药3个月后胃镜显示全胃炎症明显改善，肿瘤进一步缩小，病理显示炎症细胞浸润减轻，腺体上皮再生。结合患者症状出现时间、内镜及病理表现，排除其他病因后，确诊为佐妥昔单抗相关胃炎。
3.4 鉴别诊断与机制探讨
实验目的：排除其他可能导致胃炎的病因，探讨佐妥昔单抗相关胃炎的发病机制。
方法细节：通过回顾患者用药史、幽门螺杆菌感染状态、既往治疗史，结合内镜及病理表现，与其他类型胃炎进行鉴别；同时结合现有基础研究结果，分析可能的发病机制。
结果解读：患者仅使用低剂量阿司匹林，且同时服用伏诺拉生，无其他非甾体类抗炎药使用史，排除药物性胃炎；幽门螺杆菌相关检测提示既往感染，无现症感染证据，排除幽门螺杆菌相关性胃炎；化疗药物卡培他滨、奥沙利铂极少导致胃黏膜炎，排除化疗相关性胃炎；患者在使用佐妥昔单抗后出现症状，更换为含纳武利尤单抗的方案后未再出现症状，排除免疫检查点抑制剂相关胃炎。结合基础研究结果，推测佐妥昔单抗相关胃炎的发病机制为：佐妥昔单抗靶向结合正常胃黏膜上皮细胞表面的CLDN18.2，破坏胃黏膜紧密连接，导致胃黏膜屏障功能受损，同时引发免疫细胞浸润，造成炎症损伤，其病理表现与免疫相关不良反应胃炎相似。
4. Biomarker研究及发现成果
本文涉及的Biomarker为紧密连接蛋白CLDN18.2，作为胃癌靶向治疗的核心靶点，同时也是佐妥昔单抗相关胃炎的关键介导分子。
CLDN18.2是特异性表达于胃黏膜上皮细胞的紧密连接蛋白，在胃癌细胞恶性转化过程中，细胞极性丢失导致CLDN18.2暴露于细胞表面，成为佐妥昔单抗的作用靶点；其筛选与验证逻辑为通过组织活检标本的免疫组化检测，明确肿瘤组织CLDN18.2阳性表达（>75%），以此确定患者适合接受佐妥昔单抗治疗。CLDN18.2的来源为患者肿瘤组织及正常胃黏膜组织，验证方法为免疫组化染色，其中肿瘤组织CLDN18.2阳性率>75%（n=1，文献未明确提供P值），正常胃黏膜小凹上皮细胞及腺体细胞表面也呈CLDN18.2阳性表达；特异性方面，CLDN18.2仅在胃黏膜上皮细胞表达，具有组织特异性，但正常胃黏膜的表达也导致佐妥昔单抗的脱靶毒性。核心成果提炼：CLDN18.2作为胃癌靶向治疗的Biomarker，可有效筛选出适合佐妥昔单抗治疗的患者，显著改善其生存预后；同时，正常胃黏膜的CLDN18.2表达是佐妥昔单抗相关胃炎的核心机制，本文首次证实佐妥昔单抗可导致延迟发作、持续存在的严重胃炎，其病理特征为胃黏膜糜烂、严重炎症细胞浸润、腺体萎缩及凋亡增加（n=1，文献未明确提供P值），这一发现为佐妥昔单抗的不良反应管理提供了新的Biomarker视角，提示临床在使用佐妥昔单抗时，需关注正常胃黏膜CLDN18.2表达可能带来的长期损伤风险。