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虽然基因疗法在杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的治疗中已展现出应用前景，但病毒载体的固有缺陷始终是其临床转化的核心阻碍。目前，一项新型治疗平台在DMD小鼠模型中通过全身给药递送了靶向骨骼肌的全长DMD mRNA，成功恢复了抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达，并在体内水平显著提升了肌肉力量、耐力与功能。
该研究采用同种异体工程化靶向细胞外囊泡（DMD t-EVs），相比现有病毒载体基因疗法具有独特优势，包括更低的不良反应风险，以及可携带全长DMD基因的递送能力。研究人员对该细胞外囊泡进行了特殊标签修饰，使其进入血液循环后可直接靶向骨骼肌。此外，该研究还验证了DMD t-EVs在非人灵长类动物中的安全性与生物相容性，为其临床转化潜力提供了支撑。
“我们的新型平台突破了现有病毒载体基因疗法的限制，可实现全长mRNA的递送，恢复抗肌萎缩蛋白的野生型翻译水平，并显著改善肌肉功能。”得克萨斯大学MD安德森癌症中心神经外科的Betty Kim医学博士、哲学博士表示，“这些结果让我们备受鼓舞，为装载mRNA的细胞外囊泡作为下一代治疗策略提供了研发蓝图。”
该研究于今日发表在《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上，论文标题为《靶向骨骼肌的非病毒递送系统递送全长DMD mRNA用于杜氏肌营养不良治疗》。
杜氏肌营养不良是一种严重的遗传性疾病，由DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白表达缺失所致；在健康人群中，抗肌萎缩蛋白可在肌肉收缩过程中稳定并保护肌细胞。缺乏抗肌萎缩蛋白时，肌肉极易受损，最终引发炎症与细胞死亡。DMD主要累及男性患者，症状多在幼儿早期出现，包括行走发育延迟、步态蹒跚等。随着疾病进展，患者会丧失行走能力，出现脊柱侧凸、心脏病变，最终发生呼吸衰竭。
由于DMD是目前已知的人类基因组中最长的基因，现有病毒载体基因疗法无法携带其全长序列。这一限制不仅会导致基因功能完整性缺失，还会带来剂量限制性毒性、免疫反应及包括死亡在内的其他不良反应风险。
上述不良反应已导致至少一款获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的基因疗法退市，这也是研究人员一直在尝试开发可安全递送全长DMD基因的替代方案的核心原因。
在本研究中，研究人员将全长DMD mRNA装载至经工程化修饰、可特异性靶向结合骨骼肌的细胞外囊泡中。在临床前模型中，注射这些装载mRNA的细胞外囊泡可提升抗肌萎缩蛋白的表达水平，改善肌肉力量与功能，且未观察到严重不良反应。
值得关注的是，该治疗可精准靶向骨骼肌内部，即使多次给药也未触发病毒载体治疗中常见的免疫应答或毒性反应。
后续仍需开展研究明确细胞外囊泡介导的mRNA平台用于临床试验的全面安全性，包括其是否可递送至心肌（心脏病变是DMD晚期患者的常见并发症）。不过基于现有结果，研究作者指出，该方案除治疗杜氏肌营养不良外，还具备广阔应用前景，有望作为更通用的“蛋白修复”或细胞重编程平台。
“由于我们现在可以递送表达极大型蛋白的序列，这种不局限于特定平台、不局限于特定疾病的策略，有望打开远超罕见遗传病与传统基因疗法应用场景的全新领域。”Kim表示，“该技术最终不仅可用于修复遗传性疾病导致的蛋白缺失，还可用于获得性或退行性疾病过程中的蛋白缺失修复，包括肿瘤、自身免疫病、神经退行性疾病、纤维化及其他慢性疾病。”
专业注释
- 靶向细胞外囊泡（t-EVs）：经修饰可特异性靶向特定组织的细胞外囊泡
- 剂量限制性毒性：药物升至一定剂量时出现的不可耐受毒性
- 临床前模型：临床试验前使用的细胞/动物实验模型
原文勘误
原文段落These limitations result in the loss of the gene’s full function and prevent challenges like dose-limiting toxicities...中“prevent”为语义矛盾笔误，结合上下文修正为“带来（present）”。