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加利福尼亚大学圣迭戈分校的研究人员发表了一项在大鼠中开展的全基因组关联研究（GWAS）结果，该研究识别出了可卡因成瘾的关键生物学驱动因素。研究团队使用近900只遗传背景多样的大鼠定位与强迫性药物使用相关的遗传标记，发现了一个潜在的全新治疗靶点，该靶点并不存在于大脑中，而是位于肝脏。
目前该领域的研究多聚焦于大脑，但加州大学圣迭戈分校团队的研究结果表明，机体对可卡因的代谢能力可能是决定个体是否发展为成瘾的同等关键因素。
“发现调控可卡因摄食行为的肝脏源性酶对我们而言是名副其实的‘顿悟时刻’”，加州大学圣迭戈分校医学院精神病学教授Olivier George博士表示。George实验室主导了为本研究奠定基础的成瘾行为学研究，他指出：“这一发现提醒我们，成瘾并非仅与大脑相关，它是一个涉及全身如何处理药物的复杂谜题。”
George是该团队发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的论文的共同通讯作者，论文题为《异质种群大鼠可卡因自我给药行为的全基因组关联研究》。
作者指出，可卡因使用障碍（CUD）具有强遗传贡献：“双生子研究估计可卡因依赖的遗传力高达70%，该结果得到了近年综合性综述的支持”。研究团队进一步表示，全基因组关联研究也已证实其存在显著的可遗传组分，基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传力估计为27%~30%。但科学家始终难以明确哪些特定基因会导致特定个体的成瘾易感性升高。
“可卡因使用障碍可重复的显著关联位点的匮乏，限制了我们对该疾病的理解，也阻碍了我们识别新型药理学靶点的能力”，研究人员补充道。主导本项目深度遗传建模与分析的共同通讯作者、加州大学圣迭戈分校医学院精神病学教授Abraham A. Palmer博士进一步评论称：“识别这些易感基因是一项重要目标，我们可以开发靶向这些基因的药物，使遗传易感个体的特征向遗传耐受个体偏移。”
为进一步开展研究，团队在近900只远交系异质种群（HS）大鼠中开展了全基因组关联研究——该模型系统可模拟人类群体中存在的广泛遗传多样性。通过使用异质种群大鼠，研究团队能够捕捉遗传上易成瘾个体与天然成瘾耐受个体之间的关键差异。研究人员表示：“既往研究已证实异质种群大鼠在一系列成瘾相关行为（包括可卡因自我给药）中存在表型多样性。”
“延长给药模型使我们能够表征药物摄入的逐步升级、服药动机升高，以及即使存在负面后果仍持续服药的类强迫行为。”除全基因组关联研究结果外，研究人员还采用了一系列次级分析策略，以识别可卡因自我给药行为的新型遗传驱动因素。
通过分析每只大鼠的数百万个遗传标记，研究团队发现了6个与类成瘾行为（如药物摄入升级、给药间隔时长）相关的主要遗传区域。研究人员在大鼠中识别出一组特定的羧酸酯酶基因，这些基因与人类CES1基因同源，负责编码代谢可卡因的酶。研究发现，这些基因的变异与大鼠自我给药的频率和强迫程度密切相关。
注释：CES1为人体内负责代谢可卡因的核心羧酸酯酶编码基因
研究结果还重复验证了既往在人类中发现的已知遗传关联（Trak2基因），为动物研究向人类医学的转化搭建了关键桥梁。这一重复验证进一步支持了实验室中识别的生物学通路最终可落地为临床疗法的观点。研究人员指出：“目前与人类可卡因使用障碍相关的基因仍十分有限，我们的全基因组关联研究识别出了一个同样在人类可卡因使用障碍全基因组关联研究中被发现的基因Trak2，而新发现的Ces1基因为未来研究提供了全新方向。”
综合研究结果表明，通过药物靶向代谢可卡因的酶，科学家或可改变可卡因对机体的作用，潜在降低其成瘾性。研究人员在论文中总结道：“我们的研究结果重复验证了既往报道的与人类可卡因使用障碍相关的位点，并提供了多项全新的生物学洞见，包括靶向羧酸酯酶的药理学策略的应用潜力。”
Palmer表示：“这项工作展现了长期团队科学协作的力量，这类协作将啮齿动物行为学专家与数量遗传学家相结合。十年来多个研究队列与联邦合作伙伴的协同努力，促成了这项任何单一实验室都无法独立完成的发现。”
本论文的第一作者、加州大学圣迭戈分校医学院博士后研究员Montana Kay Lara博士负责衔接本研究的行为学与遗传学模块，她表示：“看到Ces1的信号验证了已经流传了数十年的假说，令人非常激动。这为我们提供了一个明确的靶点，可用于测试改变可卡因代谢方式是否能够抑制强迫性用药的驱动力。”
研究团队目前正在推进项目的下一阶段，包括研究这些基因突变具体如何改变酶的功能。他们还希望利用本研究积累的临床前成瘾生物样本库（包含血液、尿液、大脑及其他组织样本）识别生物标志物，未来有望用于预测个体发展为物质使用障碍的风险。
研究人员希望通过利用这一资源，他们及该领域的其他科学家能够将遗传发现转化为诊断工具与新型治疗方案，帮助受成瘾困扰的患者稳定病情。