图注：经抗病毒药物处理的呼吸道合胞病毒感染细胞显微镜图像。药物可诱导病毒凝聚体（黄色标注）发生形态改变，从而阻断病毒复制。图中大型黑色环状结构为细胞核。[图片来源：Cliff Brangwynne]
发表于《细胞》（Cell）、题为《基于凝聚体形态的功能扰动深度学习》的研究中，普林斯顿大学的研究人员利用人工智能解析药物对细胞内关键结构动态的调控作用。该工作开发了一款可将形态特征与功能结局关联的工具，为健康标志物研究提供了新视角。
研究人员分析了生物分子凝聚体（biomolecular condensate）的形态变化：这类细胞内的微小液滴可驱动转录及其他基因调控过程，而上述过程的异常与阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、癌症等多种疾病相关。该研究结果为在单细胞水平监测、评估细胞对药物的应答提供了一套稳定的体系。
本研究通讯作者、普林斯顿大学化学与生物工程系Cliff Brangwynne博士表示：“生物学的核心问题是单个分子间的相互作用如何产生涌现结构，本研究的关键创新点在于开发了一种从图像中学习、对涌现的形态模式进行分类的方法。”
研究团队使用高分辨显微镜对不同药物处理条件下数百个人源细胞的核仁（nucleolus）形态变化进行成像，借助机器学习工具根据核仁形态将图像分为4个基本类别，发现了与细胞应激应答相关的“帽状”和“项链状”核仁形态。
研究人员测试了一组药物对核仁形成的影响，定量检测了凝聚体发育过程的变化：不同药物浓度可诱导帽状和项链状核仁出现不同程度的形态改变。
两种已获批的抗癌药物可诱导帽状核仁形成，而第三种药物拓扑替康（topotecan）可诱导一种全新的核仁形态，研究人员将其命名为“花状”。拓扑替康可抑制DNA复制过程中的关键酶拓扑异构酶1（TOP1），TOP1缺失可诱导花状核仁出现，这一现象也揭示了该酶通过调控RNA加工维持核仁结构有序性的功能。
Brangwynne表示：“此前从未有研究报道过这种花状形态，神经网络识别到该形态无法被归入已有的三个类别中。”
研究团队还将该神经网络用于分析其他与RNA过程相关的凝聚体：在核散斑（nuclear speckle，信使RNA活性的核心调控位点）特异性药物、呼吸道合胞病毒来源的凝聚体中，均观察到了类似的剂量-应答效应。
这一发现凸显了形态变化分析的价值。本研究第一作者、博士后研究员Anita Donlic博士表示：“忽略形态特征可能会错过其他重要的、能提示全新生物学机制的特征。”